乳腺癌药物市场调研

  乳腺癌是全球高发的癌症之一，严重威胁女性生命健康。乳腺癌根据激素受体(HR)状态(雌激素受体[ER]和/或孕激素受体[PR]表达)和人表皮生长因子受体2(HER2)状态，分为三种亚型，不同的亚型有不同的预后和治疗选择。近期，一篇乳腺癌药物市场调研文章在Nat Rev Drug Discov上发布。

  01、HER2+乳腺癌

  目前，HER2+乳腺癌的主要治疗策略是抗HER2靶向治疗。继1998年美国食品药品监督管理局(FDA)批准曲妥珠单抗上市后，陆续有其他抗HER2靶向药物上市，包括帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)、奈拉替尼、margetuximab和tucatinib等。

  美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南2024.V4版推荐曲妥珠单抗联合化疗(联合或不联合帕妥珠单抗)治疗HER2+乳腺癌;对于新辅助治疗后未达到病理完全缓解(pCR)的患者，推荐术后继续行T-DM1治疗;已达pCR的患者继续接受辅助曲妥珠单抗治疗。对于高危HER2+乳腺癌，可以联合帕妥珠单抗，并且可将奈拉替尼纳入辅助强化治疗阶段。

  HER2+转移性乳腺癌的标准一线治疗方案是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗以及化疗。自2019年FDA加速批准以来，抗体药物偶联物(ADC)T-DXd已成为二线治疗标准。T-DXd的一线治疗(DESTINY-Breast 09试验)和早期(新)辅助治疗(DESTINY-Breast 11/05试验)研究正在进行中。

  对于经治的转移性HER2+乳腺癌患者，2024 NCCN乳腺癌指南推荐tucatinib联合T-DM1和卡培他滨治疗。2023年8月，III期HERCLIMB-02试验探讨T-DM1联合tucatinib治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的疗效，达到了无进展生存期(PFS)的主要终点。2024中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，指南I级推荐使用吡咯替尼联合卡培他滨或者单用T-DXd治疗;对于TKI治疗失败的患者，尚未有I级推荐，II级推荐为单用T-DXd、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和其他化疗方案或单用T-DM1治疗。

  02、HR+/HER2-乳腺癌

  大多数乳腺癌属于HR+/HER2-亚型，多在早期确诊。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂阿贝西利获批作为淋巴结阳性高危患者的辅助治疗方法。NATALEE试验证实，CDK4/6抑制剂瑞波西利可显著提高中高危HR+/HER2-乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期(iDFS)。2023年底，瑞波西利辅助治疗方案的监管申请已向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交。同年，评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为高危患者(新)辅助治疗方案的研究达到了pCR终点;另一主要终点PFS正在评估中。PARP抑制剂奥拉帕利被FDA批准用于BRCA1/2突变的高风险早期HER2-乳腺癌，但HR+/HER2-乳腺癌中BRCA1/2突变的发生率较低(约3-5%)。

  2024 NCCN乳腺癌指南中，HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准一线治疗为CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合内分泌治疗，而2024 CSCO乳腺癌指南中推荐的CDK4/6抑制剂还包括达尔西利，I级推荐为芳香化酶抑制剂(AI)联合CDK4/6抑制剂方案。对于一线治疗中进展的内分泌敏感患者，FDA批准的的靶向治疗有三种：PI3K抑制剂alpelisib联合选择性ER降解剂(SERD)氟维司群用于PIK3CA突变乳腺癌(约占40%);蛋白激酶B(AKT)抑制剂capivasertib联合氟维司群(2023年11月FDA获批，2024年6月欧盟委员会[EC]获批)用于具有一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌(约占50%);以及用于ESR1突变乳腺癌(约占30%)的口服SERD药物elacestrant。无论是否存在基因组改变，内分泌治疗都可选择联合或不联合mTOR抑制剂依维莫司。

  HR+/HER2-乳腺癌中大约有50-60%为HER2低表达(原位杂交阴性[ISH-]，免疫组化[IHC]评分为IHC 1+或IHC 2+)。自2022年，既往接受过化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者可接受T-DXd治疗。2024年4月，DESTINY-Breast06试验研究了既往未接受过化疗的HER2低表达或超低表达(ISH-，IHC 0，肿瘤细胞微弱不完全膜染色≤10%)患者接受T-DXd治疗的疗效，在HER2低表达患者中显著改善了PFS，达到了主要终点。

  滋养层细胞表面抗原2(TROP2)的靶向ADC戈沙妥珠单抗是三线及后期转移治疗的另一种选择。PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib已被FDA批准用于BRCA1/2突变的化疗后HER2阴性转移性乳腺癌。

  03、三阴性乳腺癌(TNBC)

  帕博利珠单抗获批用于早期高危TNBC的(新)辅助治疗，免疫联合治疗也成为PD-L1表达的转移性TNBC(约占40-45%)的标准一线治疗方案。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗也获得了该适应证的EC批准。2024年6月，基于TORCHLIGHT研究中特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗PD-L1阳性转移或复发性TNBC患者PFS与OS获益的结果，特瑞普利单抗获得了中国国家药监局(NMPA)对该适应证的批准。

  戈沙妥珠单抗是二线及以后转移性TNBC的治疗选择之一，目前有三个III期试验(ASCENT-03/04/05)评估其对早期和一线转移性TNBC患者的疗效。携带BRCA1/2突变的患者(约占15%)可以在早期阶段(使用奥拉帕利)或在转移性阶段(使用奥拉帕利或talazoparib)接受PARP抑制剂治疗。对于HER2低表达患者(约占TNBC的30%)，T-DXd是可选方案。

  新兴治疗方法

  目前，III期临床研究中，四种口服SERD：giredestrant、camizestrant、imlunestrant和palazestrant——正在进行针对早期和转移性HR+/HER2-乳腺癌的试验(palazestrant仅在转移性乳腺癌中进行研究)。其他处于后期开发阶段的内分泌治疗包括选择性ER调节剂(SERM)lasofoxifene、ER蛋白靶向水解嵌合体(PROTAC)降解剂vepdegestrant和选择性雄激素受体调节剂(SARM)enobosarm。

  两种PI3K抑制剂——inavolisib和gedatolisib正在进行针对转移性HR+/HER2-乳腺癌的研究。III期试验INAVO-120旨在评估inavolisib联合哌柏西利和氟维司群一线治疗早期辅助治疗进展的转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌的疗效，研究达到了PFS的主要终点;该药物正处于FDA优先审查阶段。

  正在进行中FourLight1试验，旨在评估选择性CDK4抑制剂atirmoiclib用于CDK4/6抑制剂治疗后进展的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效。EvoPAR-BR01试验即将开展，其目的为探讨PARP抑制剂saruparib联合CDK4/6抑制剂和camizestrant，一线治疗BRCA1/2或PALB2突变的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效。2024年6月，PRESERVE-2试验结果显示，相较于化疗，CDK4/6抑制剂trilaciclib一线治疗转移性TNBC患者未能改善OS。

  靶向TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan有五项III期临床试验正在进行中。其中，TROPION-Breast 01是针对转移性HR+/HER2-乳腺癌化疗的患者的试验，已达到其主要PFS终点。在TNBC方面，Datopotamab deruxtecan正在进行一线转移(TROPION-Breast 02/05)、早期辅助治疗(TROPION-Breast 03)或新辅助治疗(TROPION-Breast 04)的疗效评估。靶向TROP2的ADC——sacituzumab tirumotecan对未接受过化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌疗效评估试验正在开展，同时还有另一项针对新辅助治疗后未达到pCR的TNBC患者的试验在进行。

  靶向HER2 ADC BNT-323治疗未经化疗的HR+/HER2低表达转移性乳腺癌的研究正在进行中(DYNASTY-Breast02);HER2靶向双特异性抗体zanidatamab治疗转移性HER2+乳腺癌的试验(EMPOWHER)已注册。

  此外，免疫检查点抑制剂包括PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和同类首创的淋巴细胞活化3(LAG-3)融合蛋白和主要组织相容性复合体(MHC)II激动剂eftiglamod α也在探索中。

  期待更多新药的研发和研究数据的公布，能够为乳腺癌患者提供更多治疗选择，带来更长生存和更优的生活质量。

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