华夏康复网
您当前的位置:华夏肿瘤康复网 >> 最新动态 >> 研究进展 >> 肿瘤靶向治疗里程碑!60%晚期肺癌患者PFS超5年,ALK抑制剂刷新生存纪录!

肿瘤靶向治疗里程碑!60%晚期肺癌患者PFS超5年,ALK抑制剂刷新生存纪录!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/6/4 22:54:39
  2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于当地时间5月31日至6月4日在美国芝加哥盛大召开。会上公布的III期CROWN研究5年随访结果,刷新单药靶向治疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)领域,乃至整个实体瘤领域目前取得的无进展生存期(PFS)记录,成果令人振奋!

  结果显示,经过超5年随访,三代ALK抑制剂洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌,中位无进展生存期(mPFS)仍未达到,已超60个月,5年PFS率高达60%!相关研究结果同步发表于肿瘤权威期JournalofClinicalOncology。今天我们就来一同见证这一历史时刻吧!

  刷新纪录!晚期肺癌患者中位无进展生存超5年

  CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床研究,中国是CROWN研究的中心之一。入组的296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1的比例随机接受洛拉替尼单药治疗(n=149)或一代ALK抑制剂单药治疗(n=147)。CROWN研究的主要终点是基于盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的PFS。鉴于随访三年后仍未达到中位PFS,为此进行了一次计划外的事后分析,旨在借助五年这具有临床意义的里程碑式的随访点,根据研究者对肿瘤的评估,进一步量化长期疗效。

  在洛拉替尼组的149名患者中,有38名(26%)根据BICR评估有基线脑转移,其中8名(21%)接受过先前的脑放疗。在克唑替尼治疗组的147名患者中,有40名(27%)根据BICR评估有基线脑转移,其中10名(25%)接受过先前的脑放疗。

  在疗效方面:

  经过60.2个月(洛拉替尼组)和55.1个月(克唑替尼组)的中位随访时间,与克唑替尼相比,洛拉替尼降低了81%的疾病进展或死亡风险比(HR=0.19,95%CI,0.13-0.27)。洛拉替尼的中位PFS未达到(95%CI,64.3-NR),而克唑替尼的中位PFS为9.1个月(95%CI,7.4-10.9)。洛拉替尼组的4年和5年PFS率分别为63%和60%,克唑替尼组分别为10%和8%。

  在基线有脑转移的患者中,洛拉替尼更是较克唑替尼降低了高达92%的疾病进展或死亡风险(HR=0.08,95%CI,0.04-0.19);洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为NR和6.0个月。洛拉替尼组的5年PFS为53%(95%CI,35-68),克唑替尼组则因所有患者在2年内进展或死亡或被审查而无法评估。

  洛拉替尼组合和克唑替尼组的研究者评估确认客观缓解率分别为81%和63%,中位缓解持续时间分别为NR和9.2个月。在基线有可测量和/或不可测量脑转移的患者中,颅内客观缓解也更大,洛拉替尼为60%,克唑替尼为11%;颅内完全缓解率分别为49%和5%。颅内缓解中位持续时间分别为洛拉替尼的NR和克唑替尼的12.8个月。

  洛拉替尼组的颅内进展风险降低高达94%(HR=0.06,95%CI,0.03-0.12)!洛拉替尼组的颅内进展中位时间为NR(95%CI,NR-NR),克唑替尼组为16.4个月(95%CI,12.7-21.9)。5年时,无颅内进展的概率分别为洛拉替尼组的92%和克唑替尼组的21%。


肿瘤靶向治疗里程碑!60%晚期肺癌患者PFS超5年,ALK抑制剂刷新生存纪录!


  在基线有脑转移的患者中,洛拉替尼组较克唑替尼组颅内进展风险降低得更为猛烈,达到97%(HR=0.03,95%CI,0.01-0.13)。5年时,洛拉替尼组的无颅内进展率为83%,而克唑替尼组则因所有患者在2年内颅内进展或被审查而无法评估。

  安全性方面:

  总体而言,洛拉替尼与克唑替尼在安全性上与既往研究结果一致,未见新的安全性事件。洛拉替尼组和克唑替尼组的中位治疗持续时间为57.0个月(IQR,13.9-63.3)和9.6个月(IQR,4.7-17.1)。所有原因的任何级别不良事件(AEs)在洛拉替尼组的所有患者中发生,在克唑替尼组的142名患者中有140名(99%)发生;3/4级不良事件分别发生在77%和57%的患者中。

  洛拉替尼组患者中所有原因的3/4级不良事件发生率较高,主要是由于高甘油三酯血症(25vs0%)、高胆固醇血症(21%vs0%)、体重增加(23%vs2%)和高血压(12%vs1%)。使用洛拉替尼时,所有原因的不良事件导致23%的患者减少剂量,62%暂时停药,11%永久停药。治疗相关不良事件导致8名患者(5%)永久停止治疗,这发生在前26个月内。使用克唑替尼时,所有原因的不良事件导致15%的患者减少剂量,48%暂时停药,11%永久停药。

  在这项CROWN研究的更新分析中,经过5年的随访,洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者中继续显示出比克唑替尼更优越的疗效,具有显著的PFS益处和颅内疗效。在中位60.2个月的随访中,洛拉替尼组的中位PFS仍未达到。洛拉替尼带来的PFS益处已超过5年,是晚期NSCLC迄今为止报道的较长PFS,也是在所有转移性实体瘤中任何分子靶向治疗报道的较长PFS。

  肺癌ALK抑制剂大盘点!

  肺癌是全球死亡率较高的恶性肿瘤,也是我国发病率和死亡率高居初位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌约占80-85%。

  在非小细胞肺癌众多的致癌驱动基因突变中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合/重排是仅次于EGFR的第二大常见的驱动基因突变,发生率约3%-7%。虽ALK突变发生率低,由于患者基数庞大,每年新发病例数仍不容忽视;且有约25-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时已发生脑转移,面临生存期与生存质量的双重挑战。

  一代ALK抑制剂克唑替尼的出现,显著延长了这一靶点患者的生存时间。在随后的10年间,ALK抑制剂持续迭代,患者的临床结局得以持续改善。

  一代

  克唑替尼(crizotinib):是全球一款ALK抑制剂,于2011年上市,并于2013年在我国上市,是国内初个获批用于治疗ALK或ROS-1融合基因阳性NSCLC的ALK抑制剂。

  第二代

  色瑞替尼(Ceritinib):是全球第二个ALK抑制剂,对ALK阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的20倍,可作用于对克唑替尼耐药的肿瘤细胞。色瑞替尼于2014年4月在美国获批用于接受克唑替尼治疗后不耐受或疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC,2018年在我国获批上市。

  阿来替尼(Alectinib):是FDA批准的第三个用于治疗ALK阳性NSCLC的ALK抑制剂。其优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的患者有效,还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。于2014年7月率先在日本上市,2015年12月在国内批准上市。阿来替尼已被批准作为克唑替尼失败后的一线治疗和二线治疗。

  布加替尼(Brigatinib):主要作用于ALK融合突变,其独特的二甲基氧化磷(DMPO)结构增强了与ALK蛋白的结合力,对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍,也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件,同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。布加替尼较早于2017年4月获美国FDA加速批准上市;2022年3月在中国获批上市。此外,布加替尼也被称为第四代EGFR抑制剂,可用于EGFRC797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗。

  恩沙替尼(Ensartinib):由我国自主研发的新型强效、高选择性的第二代ALK抑制剂,于2020年11月19日在国内获批上市。

  第三代

  劳拉替尼(Lorlatinib):具有ALK、ROS1双靶点的第三代ALK抑制剂。劳拉替尼能够有效地抑制几乎所有已知的ALK二次突变,包括G1202R等难治性突变。此外,劳拉替尼还能强力地穿透血脑屏障,对中枢神经系统转移有显著的疗效。于2018年获得美国FDA批准,于2022年4月28日在国内获批上市,是国内初款获批的第3代ALK抑制剂。

  伊鲁阿克(Iruplinalkib):具有ALK、ROS1双靶点的第三代ALK抑制剂,可抑制不同融合类型的野生型及既往ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性;还能有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性。于2023年6月28日在国内获批上市,用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

  第四代

  NUV-655:第四代ALK/ROS1抑制剂,对血脑屏障渗透性进行了优化,主要作用靶点包括G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F,旨在克服第一/二/三代ALK抑制剂耐药。在设计上,NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性,并且可避免TRK相关的神经毒性,以应对在三代ALK-TKI耐药后无药可用的困局。

  TPX-0131:可克服多种ALK耐药突变,尤其是SFMG1202R和复合突变L1196M/G1202R。体外细胞试验显示,TPX-0131对抗G1202R的效力是劳拉替尼的100倍以上。2021年,TPX-0131开始进入临床试验阶段。然而遗憾的是,由于TPX-0131风险/收益的不利变化,TPX-0131的1/2期FORGE-1临床试验现已终止。

  文章源自网络,如有侵权请联系删除

转载请注明:https://www.hxkfh.com/zuixindongtai/20240604225439-57504.html

康复热线

400-700-2099

点击咨询

请扫描微信平台