B7-H3(也称为CD276)作为免疫检查点蛋白B7家族的关键成员(包括PD-L1和CTLA-4)，在肿瘤研究领域中日益凸显其重要性。B7-H3以跨膜糖蛋白的形式存在，由胞外域、跨膜域和胞内短域组成，人体包含4IgB7-H3（主要表达类型）和2IgB7-H3两种亚型通过抑制免疫系统促进肿瘤细胞的免疫逃逸。通过非免疫途径包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MEK/MAPK、HIF-α、VEGF等信号通路，介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展，广泛分布于免疫细胞以及众多实体瘤之上。
在T细胞的调节机制中，B7-H3扮演着至关重要的角色。B7-H3mRNA在许多常见癌症类型中表现出强烈的表达，包括前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌等。B7-H3作为T细胞共刺激/共抑制免疫调节蛋白，一方面能够激发T细胞的活性，促进免疫反应；另一方面，在特定情况下又能抑制T细胞的功能，为肿瘤细胞的生长和扩散创造条件。B7-H3能够促进一系列促肿瘤功能，如肿瘤的迁移、侵袭、转移、耐药以及代谢等。同时，B7-H3在癌细胞和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，通过复杂的机制帮助癌细胞巧妙地逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的严密监视。在肿瘤的发生发展过程中，B7-H3参与肿瘤增殖、转移以及治疗耐药等关键环节，极大地影响了患者的预后情况。正因如此，B7-H3已成为极具潜力的抗癌治疗靶点，为肿瘤治疗开辟了新的方向。
B7-H3靶向治疗方案汇总。目前已报道的靶向B7-H3的方法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法、抗B7-H3双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、单克隆抗体、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用疗法，以及放射免疫疗法。
SYS6043是石药集团巨石生物制药有限公司(石药创新制药股份有限公司子公司)研制的靶向B7-H3的ADC(抗体药物偶联物)，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞并释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。SYS6043载荷为拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比(DAR)约为6，采用Fcγ受体效应沉默设计和可裂解连接子，旨在增强抗肿瘤活性并降低脱靶毒性。目前在中国开展的这项针对多种晚期实体瘤的临床研究中，在肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、妇瘤等多个瘤肿，均观察到疗效信号。
抗体部分可特异性结合到表达B7-H3的细胞表面并内化入细胞，Linker-Drug为四肽连接子GGFG偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂JS-1，蛋白酶特异性剪切可释放小分子毒素JS-1对肿瘤细胞进行杀伤，且发挥旁观者效应非特异性杀伤周围肿瘤组织细胞。与传统野生型Fc不同，SYS6043废除了FcγR结合活性，可减少FcγR介导的淋巴细胞摄取，降低脱靶毒性风险，提高治疗安全性。
SYS6043获批临床
2024年12月20日，石药集团宣布，SYS6043已获国家药品监督管理局批准，可以在中国开展临床试验。2025年1月16日，SYS6043临床试验申请获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，可以在美国开展临床试验。
一项关于新型B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)SYS6043的I-II期临床研究数据研究结果已经在今年美国妇科肿瘤学会（SGO）上公布，该研究旨在评估SYS6043在晚期妇科肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌患者中的安全性与初步疗效，初步结果显示该药物具备良好的安全性和耐受性，并展现出了持久的抗肿瘤活性。
B7-H3在妇科肿瘤中广泛高表达，几乎90%的卵巢癌和子宫内膜癌，70%的宫颈癌均存在B7-H3表达，中高表达比例接近50%；不同于HER2等靶点，B7-H3在妇科肿瘤中表达异质性低。既往的研究显示，B7-H3高表达与不良预后密切相关，且在免疫抑制剂或PARP抑制剂经治后表达增高，提示其在妇科肿瘤中是极具前景的治疗靶点。
该I/II期研究在中国开展(ChiCTR2400094683)，探索不同的剂量队列，包括1.2mg/kg、2.4mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg和10mg/kg(每三周一次，Q3W)以及4mg/kg、6mg/kg(每两周一次，Q2W)方案。
数据截至2026年2月3日，该研究共入组了142例经治的晚期妇科肿瘤患者，包括73例卵巢癌、47例宫颈癌和22例子宫内膜癌。入组患者普遍接受了多线治疗，基线特征显示：卵巢癌患者中位年龄为58岁，32.9%的患者存在肝转移，91.8%的患者为铂耐药或铂难治，61.6%的患者既往使用过PARP抑制剂，67.1%的患者曾接受过≥3线治疗；宫颈癌患者中位年龄为55岁，44.7%的患者存在肺转移，68.1%的患者既往使用过免疫抑制剂；子宫内膜癌患者中位年龄为56.5岁，31.8%的患者存在肝转移，36.4%的患者存在肺转移，90.9%的患者既往使用过免疫抑制剂，体现了人群的高度难治性。
在70例可评估疗效的卵巢癌患者中，SYS6043的客观缓解率（ORR）达45.7%，疾病控制率（DCR）为88.6%。无论患者肿瘤组织的B7-H3表达水平高低，均可观察到治疗缓解获益。但B7-H3阳性肿瘤患者的药物活性在数值上更高，客观缓解率为48.2%对36.4%。针对高级别浆液性卵巢癌人群，客观缓解率可达51.8%。患者中位缓解持续时间为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。
SYS6043在其他妇科肿瘤中同样展现出抗肿瘤活性。子宫内膜癌整体人群客观缓解率为33.3%，其中6mg/kg剂量组客观缓解率达41.7%，中位无进展生存期8.0个月。宫颈癌患者接受SYS6043治疗后，整体客观缓解率为35.9%、疾病控制率82.1%；整体人群中位无进展生存期5.8个月，6mg/kg剂量组中位无进展生存期为5.7个月。
安全性结果显示，在总体142例患者中，任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为99.3%，≥3级TRAEs发生率为38.0%。在6mg/kgQ3W队列(n=70)中，任何级别TRAEs发生率为100%，≥3级TRAEs发生率为34.3%。因TRAEs导致的剂量减少和治疗终止发生率较低，分别为7.0%和0%。治疗相关死亡事件发生1例(0.7%)。
SYS6043整体和6mg/kgQ3W(推荐剂量)表现出可管理的安全性，最常见的治疗相关不良事件为血液学毒性和胃肠道毒性，经治后易恢复。其中，血液学毒性以贫血、白细胞下降和粒细胞下降为主，胃肠道毒性以疲乏、恶心、食欲下降为主，与同类药物相比，血液学毒性和胃肠道毒性发生率低。142例患者中观察到2例间质性肺病发生，其中1例导致停药，另1例恢复后继续治疗。
在即将召开的2026年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，石药集团将公布SYS6043用于晚期泛实体瘤恶性肿瘤患者的首次人体临床试验研究结果。
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