肺癌患者中，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），约10%～15%的NSCLC患者携带EGFR突变。
2009年起，美国FDA批准吉非替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC），起效快但容易引发T790M突变而产生耐药。阿法替尼等第二代药因自身短板在临床应用中受限，第三代奥希替尼专针对T790M突变开发，2017年正式获批上市，目前是临床中疗效最突出的EGFR靶向药物之一。
然而，新的耐药机制——C797S突变是
奥希替尼治疗后面临的一大挑战，出现在约10%～26%的耐药患者中。一旦发生该突变，第一代和第三代EGFR靶向药物往往都将失效，导致患者陷入用药困境。
针对这一突变，靶向C797S及其复合耐药突变的第四代EGFR靶向药物已进入研发阶段，为大家带来新的希望。虽然目前尚无正式获批的四代药，但以下进入临床试验阶段的候选药，值得肺癌患者重点关注：
BDTX-1535（美国）
研发公司：美国BlackDiamondTherapeutics
临床阶段：正在开展2期临床试验
试验结果
1、试验设计
2023年8月启动2期临床试验，计划纳入200例非经典EGFR突变、C797S耐药突变的复发/难治性肺癌患者。前40例受试者分别接受每日100mg或200mg口服给药，截至2024年8月，200mg剂量组已有22例患者完成疗效评估[3]。
2、患者获益
200mg剂量组可评估患者（n=22）的客观缓解率（ORR）为36%。
其中19例携带C797S或PACC耐药突变的患者，ORR提升至42%。
达到部分缓解（PR）的3例患者，缓解持续时间（DOR）均超过8个月。
亮点
全球临床推进最快的第四代EGFR靶向药之一，可穿透血脑屏障。
可精准抑制多种EGFR突变（包括C797S突变），临床前数据显示对50余种致癌突变有效[3]。
安全性良好，200mg剂量下不良反应以轻中度为主。
根据2025年最新公告，该药已完成非经典EGFR突变一线非小细胞肺癌2期试验入组（n=43），计划2026年上半年向FDA沟通注册方案[4]。
JIN-A02（韩国）
研发公司：韩国JINTSBIO
临床阶段：正在开展1/2期临床试验
试验结果
1、试验设计
在韩国、美国、泰国等多国同步开展1/2期临床试验，本次公布数据为剂量递增阶段的中期结果[5]。
2、患者获益
各剂量组均观察到肿瘤显著缩小：
50mg剂量组：肿瘤缩小77.3%，第3至第13治疗周期连续6次评估均为部分缓解（PR）。
300mg剂量组：肿瘤缩小39.7%，脑转移病灶明显缩小。
100mg剂量组：肿瘤缩小35.3%，脑转移病灶保持稳定。
100mg、300mg剂量组均观察到脑转移病灶的积极变化。
亮点
靶向C797S等耐药突变，可穿透血脑屏障。
安全性较好，100mg、300mg剂量组均观察到脑转移病灶的积极反应，部分患者脑转移病灶明显缩小。
计划2025年下半年正式启动2期临床研究，并为脑转移患者设立独立研究组[5]。
HS-10375（中国）
研发公司：中国江苏豪森药业集团有限公司
临床阶段：正在开展1/2期临床试验
试验结果
1、试验设计
纳入28例携带EGFR突变、经EGFR靶向药物治疗失败的晚期/转移性非小细胞肺癌患者，所有患者均完成至少1次给药[6]。
2、患者获益
明确最大耐受剂量（MTD）为150mg每日一次。
1例经五线治疗失败的晚期肺癌患者（先后使用吉非替尼、阿美替尼、化疗、免疫治疗及EGFR×HER3抗体偶联药物后进展）用药后出现肿瘤缩小，说明该药对多线耐药患者有潜在抗瘤价值。
亮点
临床前研究显示，该药对C797S突变有强效的高选择性靶向抑制作用。
安全性整体可接受，未出现药物相关的严重毒性反应，常见治疗相关不良反应为呕吐（37.0%）、食欲减退（33.3%）、谷草转氨酶升高（33.3%）。
1/2期临床试验持续推进中，后续将通过更大样本量研究进一步验证对EGFR-C797S突变患者的疗效与长期安全性[6]。
WSD0922-FU（中国）
研发公司：威尚生物（WayshineBiopharm）
临床阶段：正在开展I/II期临床试验
试验结果
1、试验设计
经梅奥诊所牵头开展的I/II期临床试验，纳入经第三代EGFR靶向药物治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者（要求携带EGFRC797S突变），同时设胶质母细胞瘤等队列。
2、患者获益
可评估疗效患者33例，客观缓解率（ORR）为60.6%（20/33），疾病控制率（DCR）达100%。
在120mg每日两次剂量队列中，总体ORR为63.2%，其中脑转移患者ORR为75%（3/4）。
中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。
亮点
属于ATP非竞争性、可逆的变构抑制剂，可穿透血脑屏障。
安全性良好：部分患者连续服药超过一年，常见副作用为皮疹、腹泻等轻中度症状，未出现心血管或肝功能等严重问题。
该药物目前I/II期临床仍在进行，已纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，将进一步验证其对脑转移患者的疗效[7][8]。
EGFR靶向治疗已走过二十余年。每一次耐药，都曾让患者和家属陷入迷茫；而每一次新药的出现，又重新点亮了一盏灯。
BDTX-1535、HS-10375……这些还在临床试验中的名字，对很多患者来说或许还很陌生。但它们背后，是无数研究者日以继夜的工作，也是医学不肯放弃任何一位患者的承诺。
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