广州医科大学附属第一医院何建行教授团队，继上个月在CA:ACancerJournalforClinicians神刊（IF232.4分）刊登了全球儿童癌症疾病负担的研究”后，2026年4月21日下午，在美国圣地亚哥AACR（美国癌症学会年会）上，谢展鸿教授代表团队口头汇报了来自翰森制药的中国原研第四代EGFR-TKI药物HS-10504首次人体1期研究HS-10504-101（NCT06461156）的结果，要点如下：
HS-10504是一种新型、高效、高选择性的第四代EGFR-TKI，为靶向EGFR敏感突变和C797S伴或不伴T790M突变而设计，目前正在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行临床开发。
HS-10504在携带EGFRC797S突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显示出突出的抗肿瘤活性，在推荐的II期剂量（RP2D）400mg每日一次（QD）口服剂量下，客观缓解率（ORR）为52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。
对于这类预后较差且目前尚无精准靶向治疗选择的患者，基于其起效迅速且缓解持久的特点，HS-10504有望成为一种新的临床治疗选择。
研究背景
第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案，能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。然而，获得性耐药的出现不可避免，成为临床治疗的主要挑战。其中，位于EGFR基因20号外显子的C797S突变是奥希替尼等三代药物治疗后最常见的耐药机制之一。该突变阻断了药物与EGFR酪氨酸激酶结构域的结合，导致靶向治疗失效，患者面临疾病进展的困境。令人遗憾的是，对于发生C797S突变的患者，现有的标准后续治疗选择（如化疗）疗效有限，且生存获益亟待提高。
在此背景下，针对EGFRC797S突变的新型第四代EGFR-TKI研究（HS-10504-101）应运而生，致力于克服这一关键耐药机制，为耐药患者开辟新的治疗路径。
研究设计
HS-10504-101研究是一项多中心、开放标签的I期临床研究，旨在评价HS-10504口服给药在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征和有效性。剂量递增阶段评估HS-10504口服剂量50mg至500mg每日一次（QD）。剂量扩展阶段在300mgQD和400mgQD剂量组分别纳入携带EGFRC797S的既往经治后耐药的晚期NSCLC患者。研究主要终点是评估安全性，耐受性和初步疗效。
HS-10504-101研究设计
研究结果
截至2025年12月25日，82例患者入组并接受治疗。剂量递增阶段未观察到DLT(剂量限制性毒性)（n=20）；至剂量500mgQD时最大耐受剂量仍未达到。剂量扩展阶段进一步研究了300mg和400mgQD，400mg剂量下的HS-10504治疗显示出更佳临床获益。
在接受作为推荐2期剂量（RP2D）的400mgQD剂量水平治疗的患者中（n=35），所有患者为Ⅳ期腺癌，具有EGFRC797S突变（中位年龄61岁，范围：35-78岁；71.4%为女性）。25例患者（71.4%）既往接受过≥2线抗肿瘤治疗，所有患者均接受过至少1种三代EGFR-TKI治疗。
临床亮点
显著的有效性：接受400mg每日一次（QD）治疗的携带EGFRC797S突变（伴或不伴T790M耐药突变）的NSCLC患者中，共有34例为疗效可评估患者，其中客观缓解率（ORR）为52.9%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。
多重耐药临床突破：HS-10504对携带EGFR敏感突变合并T790M及C797S耐药突变（三突变）的患者，以及携带EGFR敏感突变合并C797S耐药突变（双突变）的患者均显示出抗肿瘤活性。值得注意的是，HS-10504对临床上具有治疗挑战性的C797S耐药突变，无论其空间构型为反式（trans）或顺式（cis），均有效。
可管理的安全性：总体而言，HS-10504显示出良好且可控的安全性特征，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1–2级。最常见的≥3级TRAEs主要为血液学异常，包括淋巴细胞计数下降和贫血，这些在临床上均可管理。
高药物选择性：得益于其高度选择性的特点，HS-10504对野生型EGFR的抑制作用较弱，因此相关不良事件（AE）如腹泻和皮疹的发生率显著降低，且3级AE发生率极低（腹泻仅2.9%，皮疹为0）。
令人鼓舞的疗效数据
高药物选择性带来对野生型EGFR靶点的影响大幅减少
总结与展望
HS-10504作为高选择性第四代EGFR-TKI，首次在人体Ⅰ期研究中证实其对三代EGFR-TKI治疗失败且携带EGFRC797S耐药突变的晚期NSCLC患者具有明确抗肿瘤活性。在RP2D剂量（400mgQD）下的患者中，客观缓解率（ORR）达到52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月，标志着针对C797S这一关键耐药机制的靶向治疗取得实质性进展，为这一预后较差的难治性人群提供了高效，低毒，口服便捷的选择。
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