第四代EGFR靶向药获突破，破解奥希替尼耐药

  尽管第一、二代和第三代EGFRTKI改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但在获得性耐药性和中枢神经系统转移领域仍存在大量未满足需求。VRN110755是一种强效、能穿透脑部的EGFR抑制剂，旨在选择性地针对EGFR致癌突变而非EGFR野生型及其他激酶。该药物旨在针对常见和罕见的EGFR驱动突变的活性，包括奥希替尼治疗后C797S介导的耐药性。

  根据2026年AACR年会公布的正在进行的首个人体1a期REACH-EGFR研究数据，下一代非共价EGFR突变的靶向药物VRN110755在不同剂量范围内展现出深远且一致的抗肿瘤活性，适用于包括携带C797S突变的患者。

  REACH-EGFR招募年龄为18岁及以上、具有确凿EGFR突变、符合RECIST1.1标准的可测量疾病、曾接受EGFRTKI且病情进展，且ECOG表现状态为0或1的患者。该研究评估了10个剂量，剂量范围从10毫克到640毫克不等。研究的主要终点是DLT的发生率。次要终点包括不良反应发生率（AE）、PK、ORR、反应持续时间、DCR、无进展生存期（PFS）和颅内ORR/PFS。研究中还在一个或多个时间点评估了ctDNA。

  截至数据截止日，VRN110755单药队列共入组65例患者，按EGFR突变类型，整体队列分布如下：经典突变（Del19或L858R，无C797S）：45%；经典突变+C797S：11%；经典+T790M：9%；不典型突变：8%；不典型突变+T790M突变：2%；其他突变：25%。

  在确认EGFR突变的反应可评估患者中（n=8），7人实现部分缓解（PR），对应确认总体反应率（ORR）为87.5%。在整体既往接受大量治疗的患者群体中，接受VRN110755单药作为第三线或后续治疗线、剂量为160mg至400mg（n=65）的患者，ORR为25.8%，疾病控制率（DCR）为96.8%。

  在所有剂量队列中，包括表达C797S且至少有1个EGFR突变的患者，先前TKI治疗史包括dacomitinib（Vizimpro）加奥希替尼、单用奥希替尼、拉泽替尼（Lazcluze）加奥希替尼、阿法替尼加拉泽替尼，以及高剂量单用奥西替尼。7名患者在40-400mg剂量下达到了PR作为最佳总体反应。目标病灶大小的最佳百分比变化约为缩小?41%至?54.5%。

  在480毫克以下的任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性（DLT），治疗患者中也未观察到临床意义的QT延长或间质性肺病变。VRN110755整体安全性优于获批的奥希替尼及其他第三代EGFRTKIs。在总体人群（n=65）中，60%的患者发生任何级别治疗相关AE（TRAEs），其中2%为3级及以上。任何剂量级别均未报告4级TRAEs。常报告的TRAEs为口炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、厌食、恶心和疲劳。

  该研究仍在进行中，这些数据支持多个队列持续进行剂量优化和1b期扩展。

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