可乐组合加码诺奖新药失败，PD-1/VEGF双抗能破除"PFS赢、OS输"的魔咒吗？

  2026年4月21日，LITESPARK-012三期研究宣告失败，试图在"K药+仑伐替尼"双药基础上叠加贝组替凡或双免疫组合的三药方案，在PFS和OS双重主要终点上均未能战胜双药对照。具体内容见头条文章。

  今天这篇，我们想聊一个更底层的问题：同样是"免疫联合抗血管"的逻辑，"可乐组合"为何反复在OS上碰壁，而以依沃西为代表的PD-1/VEGF双抗们，又是否真的找到了破解之道？

  备注：2019年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了"细胞如何感知和适应氧气变化"这一发现。HIF-2α，正是这套"氧感知通路"的核心执行者。在透明细胞RCC中，VHL基因突变导致HIF-2α持续激活，驱动肿瘤细胞在低氧环境中疯狂增殖。

  本期内容

  01、“可乐组合”陷入“魔咒”

  02、免疫联合抗血管：一把反复失控的双刃剑

  03、双抗及三抗的机制优势

  04、OS的考验，双抗们同样无法回避

  【01“可乐组合”陷入“魔咒”】

  纵观"可乐组合"的LEAP系列及相关研究，失败名单横跨九大瘤种——子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌（三项）、头颈鳞癌、尿路上皮癌、胃食管腺癌、结直肠癌，再加上今日的肾癌一线，虽然不是真正意义上的可乐组合系列研究的失败，但是是在可乐组合的基础上加上新药也出现了失败的结果。


  这些失败呈现出惊人一致的规律：ORR提升、PFS改善，但OS阴性。LEAP-012是最典型的例子——中期分析PFS从10.0个月延长至14.6个月，数据漂亮，但2025年10月最终宣布OS主要终点失败，研发计划就此终止。LEAP-015差之毫厘，OS的p值0.0244距预设界值0.0204只差一步。LEAP-007更是出现倒挂——联合组中位OS仅14.1个月，对照组反而16.4个月。

  短期缩瘤，没有变成长期生存。这不是个别研究的偶发失误，而是一个需要从机制层面认真解释的系统性现象。

  【02免疫联合抗血管：一把反复失控的双刃剑】

  理论上，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合逻辑是自洽的：抗血管药物促进肿瘤血管正常化，让免疫细胞更容易浸润肿瘤；免疫细胞的激活又反过来促进血管正常化，两者形成正反馈循环。

  但现实中，这把双刃剑的另一面同样锋利。过度修剪肿瘤血管会导致肿瘤微环境（TME）更加缺氧，反而加剧免疫抑制；同时药物的全身性分布减少，可能在某些场景下反而促进肿瘤生长或转移。有益效应与有害效应之间的平衡，才是决定OS成败的真正变量。

  仑伐替尼作为小分子TKI，广谱抑制VEGFR-1/2/3、FGFR、PDGFR等多个受体，靶点分散，全身作用弥漫。这种"广撒网"式的抗血管抑制，在不同瘤种的免疫微环境中产生的效应极不稳定——在肾癌和子宫内膜癌这类免疫"热"瘤种中能够成功，在大多数其他瘤种中却无法将PFS优势转化为OS获益。这也解释了为何"可乐组合"只在两个瘤种中成功获批，却在九大瘤种中屡屡碰壁。

  【03双抗及三抗的机制优势】

  "可乐组合"的连续失败，并没有否定"免疫联合抗血管"这个方向，而是在倒逼整个行业思考一个更深的问题：联合的方式，比联合本身更重要。

  以康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）为代表的新一代双抗，给出了一个截然不同的答案。依沃西在体内与VEGF-A二聚体结合后，会形成潜在的"菊花链式串联"结构，同时发挥PD-1阻断与VEGF抑制的协同效应，且因双抗结构特性，具有更强的肿瘤富集性——靶向与免疫的协同，不是在血液循环中松散叠加，而是在肿瘤局部高度蓄积后精准触发。

  数据层面，依沃西已经开始兑现这一机制优势。HARMONi-2研究中，依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC，PFSHR=0.51（降低患者49%的疾病进展/死亡风险），成为全球首个在头对头III期研究中证明显著优于"药王"帕博利珠单抗的药物。

  更关键的是，2025年HARMONi-A研究OS最终分析结果显示，依沃西在PFS和OS上同时取得具有临床意义和统计学显著性的获益（OSHR=0.74），成为该领域首个PFS和OS双阳性的随机双盲III期研究。全球多中心HARMONi研究的更新数据也显示OSHR进一步收窄至0.78（P=0.0332），北美人群获益更为突出（HR=0.70）。依沃西单抗已于2026年1月向FDA递交BLA申请，PDUFA日期为2026年11月14日。

  依沃西单抗的成功，引发了一场全球范围内的双抗竞赛。截至2026年1月，全球已有18款PD-(L)1/VEGF双抗进入临床阶段，且几乎全部与中国创新药企相关——这是一个由中国主导的赛道。

  普密妥米单抗（BioNTech/普米斯/BMS，PD-L1/VEGFA双抗）是目前进展最快的追随者之一，已开展六项全球注册临床，BMS和BioNTech披露预计到2026年底将开展8项注册临床，并有望在2026年读出多个临床数据，包括一项国内注册临床（一线三阴性乳腺癌）和多个联合ADC的早期临床。

  SSGJ-707（三生制药/辉瑞，PD-1/VEGF双抗）已于2025年底开展三项全球注册临床，辉瑞入局后宣布将启动超过2000名患者参与的7项临床试验，并计划2026年再启动10项研究，明确将提高OS作为主要目标。

  RC148（荣昌生物/艾伯维，PD-1/VEGF双抗）采用纳米抗体靶向VEGF端，结构差异化明显。2025年ESMO-IO大会数据显示，RC148联合多西他赛治疗PD-1/PD-L1经治失败的NSCLC患者，ORR达66.7%，mPFS为8.3个月，在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中ORR更高达77.8%。艾伯维以6.5亿美元首付款、最高49.5亿美元里程碑付款的规模引进RC148，核心逻辑正是看中其与ADC管线的协同潜力——"双抗+ADC"的组合，被视为下一个突破方向。

  值得一提的是，这个赛道已经吸引了默沙东（通过引进礼新医药的LM-299）、辉瑞、BMS、艾伯维四大MNC相继布局，全球前十大MNC中已有四家通过BD交易入局。这本身就是一个强烈的信号：PD-(L)1/VEGF双抗被视为下一代肿瘤免疫基石药物，市场确定性正在被顶级玩家用真金白银投票。而现在，随着基石的三抗数据的不断披露三抗引发基石股价暴涨，MNC会重金BD吗？、CS2009三抗一线非小细胞肺癌单药ORR90%！基石药业“商业化出海+源头创新”双轮驱动，实力出圈！，这一赛道真正能够实现OS获益才真正能决出王者。

  04OS的考验，双抗们同样无法回避

  当然，这里需要泼一盆冷水。

  依沃西的OS数据固然令人振奋，但HARMONi全球研究的OS数据成熟度仍在提升中，FDA的审评结果尚未落地。更重要的是，依沃西目前的OS阳性数据主要来自EGFR-TKI耐药的NSCLC这一特定场景，能否在更广泛的瘤种中复制，仍是悬而未决的问题。HARMONi-2和HARMONi-6的OS数据预计2026年成熟，这将是对依沃西"全面破局"能力的真正检验。

  而普密妥米单抗、RC148、SSGJ-707等追随者，目前大多数关键研究的OS数据尚未成熟，能否真正跨越"PFS赢、OS输"的魔咒，还需要时间给出答案。

  "可乐组合"系列研究的失败告诉我们：短期缩瘤不等于长期生存获益，机制的精妙程度固然重要，但最终能否将ORR和PFS的优势转化为OS，才是决定产品真实价值的终极考题。

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