SACHI(NCT05015608)是一项由陆舜、王洁团队领衔、发表于TheLancet(2026)的多中心、随机、开放标签III期研究，评估savolitinib（赛沃替尼）联合osimertinib（奥希替尼）对比含铂双药化疗，在EGFR突变阳性、一线EGFR-TKI治疗进展后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC中的疗效与安全性。研究在中国68个中心入组211例患者，1:1随机。主要终点为研究者评估的PFS。在三代TKI初治人群（n=137）中，双靶组中位PFS达9.8个月（95%CI6.9–12.5），化疗组仅5.4个月（HR0.34；p<0.0001）；ITT人群结果完全一致（8.2vs4.5月，HR0.34）。ORR58%vs34%、DCR89%vs67%、DoR8.4vs3.2月，口服双靶全面优于标准化疗。两组Grade3+治疗相关不良事件发生率相同(57%vs57%)，但毒性谱互补。
研究背景
EGFR突变是亚洲晚期NSCLC最常见的驱动基因改变（发生率30–40%），奥希替尼等三代EGFR-TKI已成为一线标准，但耐药几乎不可避免，其中MET扩增是仅次于C797X突变的第二大耐药机制，累积发生率15–50%。现有对策——化疗、ADC、amivantamab联合化疗——均存在疗效不足或毒性累加。2025年同期发表的MARIPOSA-2子分析显示，amivantamab+化疗在MET扩增人群仅获HR0.51（p=0.078，未达显著），疗效天花板明显。直接靶向MET通路的小分子TKI联合EGFR-TKI能否在这一耐药群体完胜化疗，此前只有INSIGHT2、SAVANNAH等II期单臂证据，缺少III期头对头比较。SACHI正是为填补这一空白而生。
研究设计与分组
1.研究类型
SACHI为多中心、随机、活性对照、开放标签III期研究，注册号NCT05015608，中国68家医院同步开展。按脑转移状态、三代EGFR-TKI既往史、EGFR突变亚型采用交互式网络系统分层随机。影像评估由独立审查委员会（IRC）盲态执行以缓冲开放标签潜在偏倚，化疗组经IRC确认进展后允许交叉至双靶组，数据截止2024-08-30。
2.研究分组
211例合格患者按1:1随机分配：
实验组（n=105）：口服savolitinib≥50kg600mg/<50kg400mg每日一次，联合osimertinib80mg每日一次，持续至疾病进展或不可耐受毒性。
对照组（n=106）：静脉化疗培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5，21天1周期，最多4周期后培美曲塞维持。
两组年龄、性别、EGFR突变亚型、脑/肝转移、MET拷贝数分布均衡。
3.纳入标准
年龄18–75岁，ECOG0–1
组织学确认的局部晚期或转移性非鳞NSCLC
EGFR敏感突变（19del/L858R/其他）
一线EGFR-TKI治疗后影像学进展
中心实验室FISH证实MET扩增：一/二代TKI后MET拷贝数≥5或MET/CEP7≥2；三代TKI后要求MET拷贝数≥10
至少1个RECIST1.1可测量病灶
4.排除标准
活动性或症状性脑、脑膜转移
既往接受过MET-TKI或化疗（晚期阶段）
严重心肝肾功能不全、心电图QTc>470ms
活动性间质性肺炎、未控制感染或其他严重合并症
妊娠或哺乳期女性、不愿避孕者
5.研究终点
5.1主要终点
研究者评估的无进展生存（PFS，RECIST1.1）。采用分层检验策略：先在三代EGFR-TKI初治人群分析，若阳性再递进至ITT人群，控制一类错误率α=0.05双侧。样本量假设双靶对化疗HR=0.56（三代TKI初治）与HR=0.61（ITT），132/186事件各提供91%与92%检验效能。
5.2次要终点
IRC评估PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、缓解至进展时间（TTR）、6个月PFS率、总生存（OS）与安全性。事件预设触发期中分析（信息量64%/78%），本次报道即为该预设期中分析。
主要研究结论
1.双靶完胜化疗，进展或死亡风险降低66%（HR=0.34）
三代EGFR-TKI初治人群（双靶n=69vs化疗n=68）中，双靶组中位PFS达9.8个月（95%CI6.9–12.5），化疗组仅5.4月（HR0.34,95%CI0.21–0.56;p<0.0001），6个月PFS率71%vs40%。ITT人群同样显著（8.2vs4.5月，HR0.34;p<0.0001），三代TKI治疗后亚组（n=74）维持HR0.32一致方向。IRC盲态评估与研究者判读结果高度一致（HR0.47/0.40），有效缓冲了开放标签设计的潜在偏倚，这是ASCODailyNews等评论重点肯定的方法学细节。次要终点ORR58%vs34%（OR2.74;p=0.0004）、DCR89%vs67%、DoR8.4vs3.2月全面优于化疗，双靶不仅延缓进展，更提升肿瘤退缩深度与缓解持久度。fig2Afig2B
2.亚组一致获益，毒性等量但互补（G3+57%vs57%）
预设亚组分析显示双靶优势跨性别、年龄、脑/肝转移、吸烟状态、MET拷贝数分层（>5&<10vs≥10）方向一致，仅"其他型EGFR突变"（n<12）因样本极小置信区间跨1——这与INSIGHT系列"高拷贝效应更强"的假设并不吻合，TargetedOncology评论特别指出此处值得后续机制研究。安全性方面，双靶与化疗Grade3+治疗相关不良事件发生率完全持平（57%vs57%），但毒性谱互补：双靶以外周水肿（36%）、低白蛋白血症（38%）、QT延长（11%）为主；化疗以中性粒细胞减少（59%）、贫血（41%）、血小板减少（30%）为主。口服双靶显著减轻骨髓抑制与支持治疗负担，但心肝肾监测与水肿管理不可放松。治疗期内死亡11%vs7%，药物相关死亡2%vs0，提示安全性管理仍需个体化。fig3Btable4
研究价值与临床意义
1.研究价值
SACHI是全球首个生物标志物驱动、对比化疗的随机III期证据，把MET抑制在EGFR-TKI耐药群体中的证据级别从II期单臂（INSIGHT2、SAVANNAH）推升到III期头对头。横向对比2025年同期MARIPOSA-2的MET扩增子集（amivantamab+化疗HR0.51,p=0.078未显著），SACHIHR0.34的完胜确立了"全口服chemo-free"方案在该人群的优先级。方法学上，研究者评估与IRC盲态判读高度一致、分层检验严格控制α，为未来以耐药机制分型的biomarker-drivenRCT提供了可复制的设计范式。
2.临床意义
方案已于2025年6月获中国NMPA批准上市，推动METFISH（拷贝数≥5或MET/CEP7≥2）成为三代TKI耐药后常规伴随诊断，未检测MET即意味着错配最佳治疗机会。对临床而言意味着EGFR耐药处置正式从"一刀切化疗"进入"按机制分型精准给药"时代——但局限同样明确：开放标签设计、仅中国人群、OS数据尚未成熟（22.9vs17.7月，HR0.84，未达显著），全球推广仍需等待国际SAFFRONIII期回声，水肿/QT等非经典毒性的长期管理经验也有待真实世界积累。
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