ALK耐药患者的希望：Nuvalent公司正式向美国FDA提交 奈拉达克布Neladalkib（NVL-655）新药上市申请！

  目前的ALK阳性NSCLC治疗已历经三代演进，全球已有六种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得一个或多个监管机构的批准，用于治疗晚期或转移性ALK融合阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

  这六种药物涵盖了三代（1G、2G和3G）。作为一线ALKTKI疗法，这六种药物均有效，总缓解率约为70%至80%，但每一代药物在中枢神经系统（CNS）活性和中位无进展生存期（mPFS）方面均有所提高，

  在针对初治患者开展的III期随机对照研究中，与第一代TKI克唑替尼相比，第二代TKI阿来替尼（中位无进展生存期[mPFS]=25.7个月vs.10.4个月；HR=0.53）、布加替尼（24.0个月vs.11.0个月；HR=0.49）和恩沙替尼（25.8个月vs.12.7个月；HR=0.51；仅在中国获批）以及第三代TKI劳拉替尼（无法评估vs.9.3个月；HR=0.28）均显示出疗效，这些结果均由独立审查委员会评估得出。

  但值得注意的是，临床仍面临三大痛点：耐药突变、脑转移控制、以及TRK抑制导致的神经毒性。

  奈拉达克布（Neladalkib）通过精密的大环小分子结构设计，实现了对这三大挑战的同步合围。

  2026年4月7日，Nuvalent公司宣布向美国FDA提交了奈拉达克布Neladalkib(NVL-655)的新药上市申请（NDA）。

  奈拉达克布（Neladalkib）是一种可穿透血脑屏障的ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性。

  奈拉达克布（Neladalkib）的设计目标是对已对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤保持活性，包括携带单一或复合治疗诱发的ALK突变（例如G1202R）的肿瘤。

  此外，奈拉达克布（Neladalkib）还具有中枢神经系统(CNS)穿透性，旨在改善脑转移患者的治疗选择，并避免抑制结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族。

  这些特性共同作用，有望避免双重TRK/ALK抑制剂常见的TRK相关CNS不良事件，并为所有治疗方案的患者带来深度、持久的疗效。

  作为一款旨在定义“第四代”标准的ALK抑制剂，奈拉达克布（Neladalkib）的研发历程极具效率——从首次临床试验启动到提交NDA仅用时不到四年。这一进展不仅是药企的里程碑，更是为既往接受过多种TKI治疗（包括劳拉替尼）后产生耐药的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了决定性的治疗契机。

  奈拉达克布（Neladalkib）已获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗之前接受过2种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，并获得ALK阳性NSCLC孤儿药认定。

  该申请基于全球注册导向的ALKOVE-1I/II期临床试验的数据。

  该试验纳入了接受奈拉达克布（neladalkib）治疗的、既往接受过TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在该人群中，

  奈拉达克布（neladalkib）展现出令人鼓舞的总体疗效，包括颅内反应、针对疾病进展关键驱动因素的靶点，以及与其ALK选择性、TRK保留设计相符的良好耐受性。

  1.克服G1202R及复合突变

  第一、二代TKI在治疗后常诱发G1202R溶剂前沿突变，而第三代TKI劳拉替尼（Lorlatinib）在使用后则易产生更为复杂的复合突变（如G1202R/L1196M），导致目前临床陷入“无药可医”的境地。

  设计突破：奈拉达克布（Neladalkib）极大限度地减少了在激酶ATP结合口袋溶剂前沿区域的体积，规避了突变产生的空间位阻。

  体外实验显示：

  奈拉达克布（Neladalkib）对G1202R的抑制效力比劳拉替尼高出57倍，对复合突变G1202R/L1196M的抑制效力比前三代TKI提高100倍以上。

  2.高效的脑穿透性

  约30%-40%的ALK+NSCLC患者在诊断时即存在中枢神经系统（CNS）转移。奈拉达克布（Neladalkib）具有极低的拓扑极性表面积（TPSA为84?2），其脑渗透性与劳拉替尼相当，能有效穿透血脑屏障。

  3.避开TRK抑制以降低神经毒性

  劳拉替尼由于无法完全避开对TRK家族激酶（尤其是TRKB）的抑制，导致约52%的患者出现认知障碍、情绪改变、共济失调及体重增加等副作用

  利用ALKLeu1198与TRK家族对应位置空间位阻较大的酪氨酸残基差异，Neladalkib引入了N-乙基吡唑基团，使其对ALK的选择性比TRK高出22倍至874倍。

  4:该研究在高度经治（中位治疗线数为3线）的患者群体中观察到了强劲且持久的缓解。

  Neladalkib(NVL-655)与既往药物的生化活性对比(IC??,nmol/L)

  临床亮点案例：

  案例1（复合突变缓解）：

  一名66岁患者被诊断为IV期肺腺癌，伴有多发性肺、骨和肝转移，其血浆ctDNA中检测到EML4-ALK融合基因。该患者接受了阿来替尼治疗，随后接受劳拉替尼治疗，两种治疗均与肿瘤缓解和随后的肝脏进展相关。之后，该患者接受了卡铂和培美曲塞治疗，随后接受多西他赛和尼达尼布治疗，但对这两种治疗的最佳反应均为肺和肝脏进展。在ALKOVE-1研究入组时该患者开始服用NVL-655，剂量为150mg，每日一次，疲劳症状立即得到改善。随访ctDNA分析显示，6周后ALK融合基因和突变等位基因完全清除，治疗6周后的首次影像学检查显示，根据RECISTv1.1标准，患者达到部分缓解（PR），包括肝转移灶以及肠系膜和腹膜后淋巴结明显缩小。截至数据截止日期，患者已接受NVL-655治疗约9个月，确认达到PR（根据RECISTv1.1标准，肿瘤缩小64%），且未报告毒性反应。

  案例2（脑转移控制）：

  一名62岁患者被诊断为IV期肺腺癌，并携带EML4-ALK融合基因。该患者先后接受了阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼治疗，随后接受了卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗化疗。疾病进展后，该患者入组ALKOVE-1研究患者开始接受NVL-655治疗，剂量为150mg，每日一次。随访ctDNA分析显示，6周后ALK融合基因和突变等位基因完全清除。治疗6周后的影像学检查显示部分缓解（根据RECIST1.1标准，缓解率为82%），肺部病灶负荷显著降低。截至数据截止日期，患者已接受NVL-655治疗约5个月，目前仍维持部分缓解，且耐受性良好，未出现≥3级毒性反应。

  案例3:

  一名47岁患者被诊断为IV期肺腺癌，伴有多发性肺、肝和膈下淋巴结转移，免疫组化（IHC）检测到肿瘤ALK蛋白表达。该患者先后接受了以下治疗：克唑替尼治疗1个月后出现中枢神经系统和肝脏进展；顺铂联合培美曲塞治疗后出现肝脏进展；色瑞替尼治疗因肝毒性需减量，最终出现中枢神经系统进展；劳拉替尼治疗初期中枢神经系统完全缓解（CR）和全身部分缓解（PR），随后出现多灶性中枢神经系统进展和肾上腺少发进展。对劳拉替尼耐药的肾上腺肿瘤进行二代测序显示EML4-ALKv1，未发现已知的ALK耐药突变。之后，该患者参与了一项临床试验，接受了达托泊单抗（datopotamabderuxtecan）治疗。患者出现多灶性中枢神经系统进展并伴有新的脑转移后，入组ALKOVE-1研究，并开始接受NVL-655治疗，剂量为50mg，每日一次。中心ctDNA分析未检测到血浆中ALK基因改变，但我们不能排除存在此类改变但未被检测到的可能性。第6周的影像学检查显示中枢神经系统完全缓解（CR），多发性脑实质转移灶完全消退，总体疗效为部分缓解（PR，靶病灶缩小31%）。由于出现3级转氨酶升高（总胆红素未升高），治疗短暂中断，两周后转氨酶恢复正常。随后以相同剂量重新开始NVL-655治疗。截至数据截止日期，患者已接受治疗约9个月，总体疗效确认为PR（根据RECISTv1.1标准缩小50%），且中枢神经系统CR持续存在，未出现转氨酶升高复发。

  弥合代际差距，重塑耐药治疗格局

  奈拉达克布（Neladalkib）(NVL-655)的临床价值集中体现在其对现有ALK-TKI治疗困境的精准突破：

  1.耐药机制的“终结者”：从单突变到复合突变

  虽然三代TKI劳拉替尼（Lorlatinib）覆盖了多种单突变，但其诱导产生的G1202R复合突变已成为临床治疗的绝境。

  突破：试验数据证实，奈拉达克布（Neladalkib）在对抗G1202R溶剂前沿突变及其派生的复合突变方面，展现了强于目前所有在研或已上市TKI的生化活性。它通过弥合前辈药物留下的“耐药缺口”，为多线经治失败的患者重新诱导了肿瘤缓解。

  2.中枢神经系统的“守护者”：高效渗透与零毒性平衡

  传统TKI常通过抑制TRK家族来追求高脑渗透，代价是超过50%的患者会出现严重的神经认知障碍、情绪波动和步态不稳。

  突破：奈拉达克布（Neladalkib）实现了物理设计上的平衡。它不仅具备与劳拉替尼相当的高中枢神经系统（CNS）穿透能力，更通过独有的TRK避让技术，在临床病例中实现了颅内完全缓解（CR），且未观察到任何非靶向抑制带来的神经毒性。这标志着脑转移治疗从“生存优先”转向了“生存与生活质量并重”。

  3.治疗范式的“进化论”：向标准一线疗法迈进

  正如奥希替尼在EGFR领域完成的代际更替，奈拉达克布（Neladalkib）正在复刻这一路径。它不仅仅是针对后线耐药的“消防员”，其卓越的耐受性和更广谱的突变覆盖力，使其具备了在一线治疗中取代二代、三代药物的潜力。

  奈拉达克布（Neladalkib）(NVL-655)的NDA提交不仅是Nuvalent研发效率的体现，更是ALK阳性非小细胞肺癌治疗史上的重要代际更迭。通过“高效靶向、广谱抗耐药、高脑渗透、以及独具匠心的TRK避让”四位一体的设计，Neladalkib成功打破了三代TKI后的耐药僵局，将临床关注点从单纯的“生存获益”推向了“长期缓解与高生存质量并重”的新高度。随着FDA审批的推进，我们有理由期待这款第四代ALK抑制剂能够重塑全球ALK阳性NSCLC的全线治疗范式，为每一位身处耐药困境的患者点亮精准医疗的新曙光。

  Nuvalent介绍：

  Nuvalent公司（纳斯达克股票代码：NUVL）是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者开发精准靶向疗法，旨在克服现有疗法在临床验证的激酶靶点方面的局限性。凭借在化学和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识，开发具有克服耐药性、最大限度减少不良反应、治疗脑转移和实现更持久疗效潜力的创新小分子药物。Nuvalent拥有强大的研发管线，包括针对ROS1阳性、ALK阳性和HER2突变型非小细胞肺癌的在研候选药物，以及多个处于发现阶段的研究项目。

  结语：

  随着NDA的提交，奈拉达克布（Neladalkib）正式步入获批倒计时。对于从事临床研究与科普的医疗工作者而言，这一药物的出现标志着精准医疗在克服肿瘤获得性耐药方面迈出了具有里程碑意义的一步。

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