奥希替尼耐药后找不到原因？不等于没希望！ADC“生物导弹”一文读懂

  今天，给大家编译一篇最新的研究文献，一起聊一下三代靶向药奥希替尼耐药之后的治疗选择。奥希替尼是EGFR的三代靶向药的代表，在发生耐药之后一般需要重新做活检和基因检测来明确耐药的原因，但是很多患者在奥希替尼耐药之后找不到具体的耐药原因，那么这种情况下的治疗选择是什么呢？

  ADC药物是最近出现的一种新型治疗药物，一般是通过靶向癌细胞的抗体和化疗药物偶联。可以直接把化疗药精准地送进癌细胞，这样既保留了化疗的杀伤力，又大大减少了对正常细胞的伤害。其中靶向TROP2的芦康沙妥珠单抗已在国内获批，这款药的疗效数据显示控制疾病的时间比化疗延长近一倍，近一半的患者肿瘤病灶明显缩小。除去这款药，其他的靶点的ADC药物也逐渐涌现出来，这也为不明耐药原因的肺癌患者找到了新的治疗机会。

  一、三代靶向药奥希替尼的耐药问题

  对于EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者来说，奥希替尼这类三代靶向药是一个重要的治疗选择，治疗的效果好且副作用相对小，还能帮助控制脑转移。很多患者因这类三代靶向药而长期获益。

  但是靶向药有一个几乎难以避免的问题：用药一段时间后的肿瘤病灶会重新开始生长，也就是"耐药"了。三代靶向药的耐药原因很复杂。有的患者是在EGFR基因上出现了C797S突变，有的患者则是出现了MET基因等其他致癌基因突变。也有的患者是出现了肺癌的亚型转化，这些耐药原因可以通过重新做病理和基因检测来确定。

  但是最棘手的是：大约一半的患者用现有的检测手段根本找不到明确耐药原因。找不到原因也就没有对应的靶向药可用。过去这类患者只能回到化疗，但化疗的效果有限，平均控制疾病的时间只有四到五个月。现在ADC药物出现了。

  二、ADC药物是怎么杀灭癌细胞的？

  ADC的全称是"抗体药物偶联物"，一般ADC由3个部分组成。

  导航头：一个能识别癌细胞表面特殊蛋白的抗体（比如HER2），这样就保证ADC药物专门找癌细胞，不影响正常细胞。

  弹头：连接在抗体上的高效化疗药，只有进入癌细胞内部才会释放，

  连接装置：把上面的两者连在一起，让ADC药物在血液中保持稳定，到达癌细胞后才断开。

  简单地说，ADC保留了化疗的杀伤力，也保留了靶向药的精准性。目前针对三代靶向药耐药后的患者，有几类ADC药物表现的比较出色：

  1、靶向的TROP2的ADC，适用范围最广

  癌细胞表面有一种叫TROP2的蛋白，TROP2在靶向药耐药后往往表达更高。这意味着即使找不到具体的耐药原因，靶向TROP2的ADC也可能有效。代表的药物是已经在国内上市的芦康沙妥珠单抗。一项大型研究将该药与化疗进行了对比，结果显示用芦康沙妥珠单抗的患者，控制疾病不进展的时间平均达到8.3个月，而化疗组只有4.3个月，延长了将近一倍。死亡风险也比化疗降低了约40%。肿瘤明显缩小的比例芦康沙妥珠单抗组是45%，而化疗组只有16%。另一款TROP2的靶向ADC德达博妥单抗也已在美国获批，公布的疗效数据同样显示优于化疗。

  2、靶向HER2的ADC，适合特定基因变化的患者

  少数患者（约2%–10%）耐药后发现HER2基因发生了变化。针对这类患者，一款叫德曲妥珠单抗（DS-8201）的HER2靶向ADC效果非常突出，肿瘤病灶缩小比例约68%，控制疾病时间约8个月。需要注意的是该药有引发肺部炎症的风险，所以使用时需要密切监测。

  3、靶向MET的ADC，适合MET基因扩增的患者

  另一部分患者（约5%–29%）耐药后发现MET基因存在异常。目前有几款MET靶向ADC正在研究中，早期的临床试验数据显示肿瘤缩小比例在50%–63%之间。

  4、双靶ADC，同时打两个靶点

  还有一款同时靶向两种蛋白的新型ADC（BL-B01D1），在未接受过化疗的耐药患者中，肿瘤病灶的缩小比例达54%，控制疾病时间超过12个月。目前已获美国FDA的"突破性疗法"认定，目前该药正在加速研发。

  关于ADC药物的副作用，ADC药物虽然比普通化疗更精准，但仍有部分副作用，最常见的副作用包括：

  口腔溃疡：用不含酒精的漱口水做好口腔护理；

  肺部炎症：出现干咳、气短、发热要立即告知医生并做详细检查，治疗期间需定期做肺部CT；

  血细胞减少：白细胞、血小板下降，需定期查血，必要时用支持治疗；

  三、耐药后怎么选？

  如果您正在使用奥希替尼等三代靶向药并出现了耐药，建议先做一次再次活检和基因检测，尽量弄清楚耐药的原因。根据不同的耐药原因选择针对性的治疗方案。比如HER2或MET基因变化则优先考虑对应的靶向药或靶向ADC。如果找不到耐药原因（约占一半患者）则TROP2靶向ADC（芦康沙妥珠单抗）目前是国内证据最充分、已获批的选择。

  现在我们癌度也有几项临床试验正在开展，招募三代靶向药耐药的肺腺癌患者。使用的策略方案是MET靶点的ADC联合口服奥希替尼治疗。还有一些药物是双靶点的ADC，比如同时靶向EGFR和MET两个靶点，目前这些新药都还在招募阶段，欢迎大家联系癌度社群这些新药的临床，获取免费用药和治疗的机会。

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