不可切除III期NSCLC治疗格局重塑（四）：CRT后TKI启动时机悬而未决

  PACIFIC研究确立了一种新的标准治疗（SOC），并凸显了免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除局部晚期NSCLC患者中的重要作用。然而，鉴于仅有约1/3的原始队列患者仍存活且无疾病进展，加之对于缺乏PD-L1表达患者中度伐利尤单抗疗效的不确定性，凸显了进一步优化该标准治疗的必要性。2026年01月医学顶刊NatRevClinOncol.杂志讨论了将新型全身治疗整合到不可切除III期NSCLC患者常规临床管理中的实际挑战。

  携带可靶向驱动基因突变的不可切除III期NSCLC

  激活型EGFR突变可在NSCLC的所有阶段被检测到，且在早期疾病患者中的流行率高于晚期疾病患者，表明此类突变发生在NSCLC发展的早期阶段。然而，关于EGFR突变状态对接受放化疗（CRT）的III期患者无进展生存期（PFS）的影响，研究结果存在分歧。部分数据显示PFS无显著差异，而另一些数据则表明，与EGFR野生型疾病相比，EGFR突变型NSCLC患者的PFS较短。尽管如此，所有研究一致报告，EGFR突变型NSCLC患者发生远处转移的风险增加，尤其是中枢神经系统（CNS）的疾病进展。随后的研究探讨了巩固性度伐利尤单抗（durvalumab）在EGFR突变型NSCLC患者中的作用。对PACIFIC研究中入组的35名不可切除III期EGFR突变型NSCLC患者数据的事后分析显示，与安慰剂相比，巩固性度伐利尤单抗并未改善mPFS（mPFS：11.2个月vs10.9个月）或mOS（mOS：46.8个月vs43.0个月）。相比之下，韩国进行的一项涉及339名局部晚期NSCLC患者（CRT后疾病未进展，包括41名EGFR突变型和19名ALK阳性肿瘤患者）的多中心回顾性观察研究显示，EGFR/ALK野生型与EGFR/ALK突变型肿瘤患者在接受益伐利尤单抗巩固治疗后的mPFS相当（mPFS：21.4个月vs21.0个月；P=0.74）。此外，有报道指出PD-L1≥1%是EGFR突变型NSCLC患者预后较差的独立预测因子。基于这些存在争议的数据，第三代EGFR-TKIs作为EGFR突变型NSCLC患者的巩固策略得到了评估。鉴于这些药物在辅助治疗和转移性治疗中已确立的生存获益，且第三代药物因具有更好的CNS渗透性而能额外降低CNS疾病进展风险，这一方法显得合乎逻辑。

  LAURA和POLESTAR研究

  两项III期试验LAURA和POLESTAR研究分别评估了奥希替尼（osimertinib）和阿美替尼（aumolertinib）无限期使用与安慰剂相比，作为携带常见致敏EGFR突变（19号外显子缺失或L858R）的不可切除III期NSCLC患者在同步或序贯CRT后的巩固治疗的疗效。两项试验均显示，这些第三代EGFRTKIs显著改善了mPFS。在LAURA研究中，奥希替尼组的mPFS为39.1个月，而安慰剂组的mPFS为5.6个月；在POLESTAR研究中，阿美替尼组的mPFS为30.4个月，而安慰剂组的mPFS为3.8个月。

  LAURA研究的数据重塑了治疗模式，但仍有一些重要的临床问题尚未解答。LAURA和POLESTAR研究均未证明在CRT后立即启动奥希替尼或阿美替尼治疗相较于延迟启动能显著改善OS。因此，一个关键问题仍然是：EGFRTKIs应在CRT后立即开始，还是应推迟到出现影像学疾病进展时再开始？LAURA研究的最终OS数据（其中对照组78%的患者在疾病进展后交叉使用奥希替尼）可能会为这一问题提供一些线索。

  最后，在LAURA和POLESTAR两项研究中，疾病进展主要为局部区域性进展。这引发了一个问题：患者是否应该首选CRT，还是应该先开始系统性治疗（使用EGFRTKI，联合或不联合化疗），并将局部治疗推迟到疾病进展时再进行。

  基于NSCLC患者中检测到的许多可靶向基因组变异均有靶向治疗可用，确定是否可以普遍应用个性化的巩固治疗方法至关重要。然而，据报道，肿瘤免疫表型会根据特定的致癌驱动基因改变而有所不同。对于与非吸烟相关的基因组改变（如ALK融合），由于已有具有高CNS渗透性的靶向治疗可用，基于ALKTKI的巩固治疗可能比度伐利尤单抗更有效，这一问题正在进行的BO42777试验（NCT05170204）中进行评估。相反，对于与吸烟相关的基因组改变（如涉及KRAS、BRAF或MET的改变），由于已批准的靶向治疗CNS活性有限，度伐利尤单抗仍是CRT后的最佳巩固治疗方案选择。然而，这些发现受限于基础研究的队列规模较小，凸显了需要进一步开展前瞻性确证性研究。

  研究结论

  PACIFIC研究确立了一种新的标准治疗（SOC），并凸显了免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的重要作用，这反映了这些药物在其他疾病场景（包括新辅助治疗和晚期疾病）中的疗效。值得注意的是，度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗所展现的获益幅度大于手术后辅助抗PD-L1抗体治疗的获益，这表明其与放疗存在协同作用。在随机分组5年后，PACIFIC研究度伐利尤单抗组仍有43%的患者存活。然而，鉴于此时仅有约三分之一的原始队列患者仍存活且无疾病进展，加之对于缺乏PD-L1表达患者中度伐利尤单抗疗效的不确定性，凸显了进一步优化该标准治疗的必要性。

  优化不可切除III期疾病中ICI与放疗联合方案的努力主要遵循了三种途径：

  ■第一种途径是提高cCRT后巩固治疗的有效性，以减少全身性复发并缓解cCRT诱导的免疫抑制。

  ■第二种途径是将ICIs与CRT整合，但迄今为止尚未显示出任何临床获益，部分原因是毒性增加，这也突显了优化放疗与ICIs之间相互作用的挑战。

  ■第三种策略是在CRT前进行诱导化疗联合ICIs，其理论基础类似于在可切除疾病患者中联合使用这些药物的新辅助方案。

  虽然早期试验已证明了该方法的可行性，但仍需要更大规模的比较研究来确定其临床相关性并确立其在不可切除局部晚期NSCLC患者中的疗效。最后，LAURA和POLESTAR试验证实了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在不可切除III期EGFR突变型NSCLC患者中的作用，而这一亚组患者通常从ICIs治疗中获益甚微。尽管取得了这些进展，不可切除III期NSCLC领域仍面临诸多挑战。改善不可切除III期NSCLC治疗的关键优先事项应包括利用循环肿瘤DNA（ctDNA）常规检测微小残留病灶（MRD），这有助于巩固治疗的个性化应用。

  文章源自网络，如有侵权请联系删除