NSCLC免疫耐药？新型CTLA-4抑制剂单药有潜力！

  在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，鳞状细胞癌（sqNSCLC）始终是一块难啃的「硬骨头」。尽管程序性死亡受体/配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂联合化疗已成为其一线标准治疗，但疾病进展后的二线标准治疗仍以多西他赛为主，疗效有限：中位总生存期（OS）仅约10个月，且伴随显著的血液学毒性，患者后线治疗选择极为匮乏。

  在此背景下，2026欧洲肺癌大会（ELCC）现场，美国俄亥俄州立大学综合癌症中心KaiHe教授公布了PRESERVE-003研究的Stage1部分数据。该研究评估了新型CTLA-4抗体Gotistobart对比多西他赛，用于经PD-(L)1抑制剂和化疗治疗失败的转移性sqNSCLC患者的疗效与安全性，相关成果已于近期在线发表于国际顶级医学期刊NatureMedicine。

  为深入探讨这一研究的突破性意义及其对晚期NSCLC免疫耐药后治疗格局的深远影响，特邀该研究主要研究者（PI）、广东省人民医院吴一龙教授与KaiHe教授在ELCC现场展开深度对话，并由广东省人民医院张嘉涛教授担任主持。三位专家围绕NSCLC免疫耐药后的治疗现状、Gotistobart的独特作用机制及其对未来临床实践的潜在变革进行了全面交流。

  PRESERVE?003研究速递

  【研究设计】PRESERVE-003是一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，研究共入组87例既往经治的转移性sqNSCLC患者，按1:1随机分配至Gotistobart组（6mg/kg，Q3W，含两个10mg/kg负荷剂量）或多西他赛组（75mg/m2，Q3W）。

  本研究主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。数据截止至2025年8月，中位随访时间为14.5个月。

  【研究结果】两组患者基线特征均衡，均为对PD?(L)1抑制剂和含铂化疗耐药的难治性转移性sqNSCLC患者，约69%既往仅接受过1线系统性治疗，整体预后极差。

  研究显示，Gotistobart在主要终点和关键次要终点上均展现出显著优势：主要终点OS方面，Gotistobart组中位OS尚未达到，较多西他塞组（中位OS约10.0个月）显著延长，且死亡风险降低54%（HR=0.46，95%CI：0.25-0.84，P=0.0102）。此外，两组患者12个月OS率分别为63.1%和30.3%，OS率近乎翻倍且生存曲线呈现显著「长尾效应」。

  关键次要终点方面，Gotistobart组ORR为20.0%，显著高于多西他赛组的4.8%，中位DoR则分别为11.0个月和3.8个月，提示Gotistobart不仅诱导了强大的免疫反应，且疗效持久（部分患者持续缓解）；PFS方面，两组患者中位PFS相当（Gotistobart组2.4个月vs多西他赛组2.6个月），HR为0.69(95%CI：0.42-1.13)，但PFS曲线在后期出现分离，提示部分Gotistobart组患者通过免疫机制获得了长期的疾病控制。

  安全性方面，研究治疗期间，Gotistobart组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为42.2%，略低于多西他赛组的48.8%。两者毒性谱存在显著差异：Gotistobart组以免疫相关不良事件（irAEs）为主，如腹泻/结肠炎（≥3级占8.9%）、肝酶升高等；多西他赛组则以血液学毒性为主，如中性粒细胞减少（≥3级占24.4%）、贫血（36.6%）。Gotistobart组因不良事件停药比例为22.2%，显著高于多西他赛组的4.9%，但未报告致死性TRAEs，整体安全性可控。该结果支持Gotistobart单药作为「去化疗」方案的可行性。

  【研究结论】PRESERVE-003Stage1研究证实，Gotistobart单药在肺鳞癌后线治疗中取得了显著的生存突破（HR0.46），且安全性可控，展现了这一全新的新型CTLA-4抑制剂单药「去化疗」治疗模式在这一难治性人群中的疗效潜力。

  一、免疫耐药后何去何从：晚期NSCLC后线治疗的现状与困境

  吴一龙教授首先肯定了近十年来NSCLC治疗领域的重大突破，即对于驱动基因阴性的患者，一线「免疫联合化疗」已将晚期NSCLC的五年OS率提升至约20%，改变了NSCLC整体治疗格局。但另一方面，吴一龙教授表示，20%这一数据也揭示了驱动基因阴性NSCLC的免疫治疗当前仍存在巨大未满足的临床需求。患者一线治疗耐药后的后线选择匮乏，其生存获益在很大程度上依赖于一线治疗持续时间的长短，一旦一线治疗失败，后续治疗便陷入困境，这一困境也驱动着肺癌治疗新方案及新药物的不断探索。

  对于免疫耐药后NSCLC患者的治疗现状，吴一龙教授用「手中没武器」来形容当前的窘境。他指出，与驱动基因阳性患者拥有众多后线靶向治疗选择不同，驱动基因阴性患者在二线治疗中方案十分有限，当前标准为多西他赛单药化疗，其总体有效率仅10%-20%，PFS仅3-4个月。此外，NSCLC治疗已逐步区分为腺癌与鳞癌两大亚型，并呈现出不尽相同的发展趋势：虽然当前标准治疗均为多西他赛，但肺腺癌患者似乎拥有更多的治疗选择，而鳞癌在后线治疗的选择上较为匮乏，这也为PRESERVE-003等针对肺鳞癌的研究提供了重要的临床背景。

  二、CTLA-4靶点如何「逆袭」：新一代CTLA-4抗体的机制革新与疗效突破

  KaiHe教授首先回顾了CTLA-4作为首个免疫检查点的历史地位，指出早期CTLA-4单抗虽在黑色素瘤中疗效确切，但在NSCLC中始终缺乏单药有效性证据。其原因在于，CTLA-4作为调控自身免疫的关键节点，传统CTLA-4抗体易引发自身免疫相关毒性，治疗有效的安全窗口窄，除黑色素瘤外，单药难以在其他实体瘤中单药发挥疗效。

  针对这一困境，KaiHe教授详细阐述了新一代CTLA-4抗体Gotistobart的机制革新。与传统CTLA-4抗体不同，Gotistobart作为新一代CTLA-4抗体，由于其独特的pH敏感性设计，可与细胞表面CTLA-4结合进入内体后，在pH酸性环境中发生解离，使得部分CTLA-4可以循环回到细胞表面，从而保留了外周器官的免疫稳态，降低了自身免疫毒性，同时抗体也能被重复利用。

  研究团队早期的PRESERVE-001研究已证实，Gotistobart单药在疗效和不良反应特征上均区别于传统CTLA-4抗体药物，这也是PRESERVE-003研究取得成功的生物学基础。

  对此，吴一龙教授结合自身经验，分享了早期他在中国领导的CTLA-4抗体III期头对头研究。他坦言，早期的研究研究结果令人失望，生存曲线完全重叠，对此，吴教授高度认同KaiHe教授关于药物机制的解析，并得出了一个深刻结论：CTLA-4抑制剂若想获得成功，必须在机制上做出重大变革。

  两位专家共同表示，Gotistobart的成功并非偶然，而是基于对传统CTLA-4抑制剂毒性与疗效矛盾的深刻理解与技术创新，它不仅为免疫耐药后的NSCLC治疗提供了全新路径，也让沉寂已久的CTLA-4重新成为肺癌研究的热点。

  三、聚焦鳞癌——PRESERVE-003研究设计、疗效数据与亚型差异

  KaiHe教授强调，鳞癌与非鳞癌虽同属NSCLC，但在致病机理和治疗反应上应被视为两种不同的疾病，需实施精细化管理。针对Gotistobart在两类亚型中的疗效差异，他指出PRESERVE-003研究采用了分阶段设计：第一阶段旨在确认疗效信号与适宜剂量，第二阶段则为关键性验证阶段。

  KaiHe教授详细解读了Gotistobart在第一阶段获得的良好疗效：在经化疗及免疫治疗后进展的鳞癌患者中，Gotistobart组中位OS尚未达到，相较多西他赛组（中位OS约10个月）死亡风险降低54%（HR=0.46）。在二线治疗缺乏有效新药的背景下，这一数据提供了极具鼓舞意义的早期疗效信号，基于这一积极结果，目前全球范围内的第二阶段研究正快速入组，若能验证前期疗效，Gotistobart或将为该人群带来新的标准治疗选择。

  吴一龙教授补充道，研究初期设计并非仅针对鳞癌，而是同时纳入了鳞癌与非鳞癌患者。但在前期探索中发现，Gotistobart在鳞癌中疗效优异，而在腺癌中疗效不佳。这一差异可能源于两者肿瘤免疫微环境及CTLA-4表达水平的不同，具体机制仍在探索中，因此后续研究聚焦于鳞癌患者。他坦言，多西他赛作为二线标准治疗，长期以来难以被新的疗法或药物超越。而本研究从II期顺利推进至III期阶段，一旦III期全球验证研究取得阳性结果，或有望改变当前NSCLC的临床实践。

  四、未来展望——从二线向一线，从鳞癌向「全人群」

  吴一龙教授表示，尽管从长远看，生物标志物是实现精准治疗、增效减毒的必经之路，但在Gotistobart的现阶段研究中，尚未发现明确的预测性标志物。他认为，当前的首要任务是推动药物上市，随后的真实世界研究和后续探索可能会催生出更完善的标志物体系。在未来联合策略探索方面，他指出，针对EGFR的ADC及PD-1/VEGF双特异性抗体等新兴疗法，也开始在研究设计中将鳞癌与腺癌区分开来。这种细分领域的精准打击，是肺癌治疗进化的重要方向。

  KaiHe教授认同这一观点，指出CTLA-4抑制剂目前尚缺乏像PD-L1那样实用的临床标志物。他提出了两个具体的探索方向：鉴于Gotistobart的作用机制主要是清除调节性T细胞，未来可以从该细胞群体的特征入手寻找预测指标；此外，化疗联合PD-1与CTLA-4抑制剂方案在STK11、KEAP1突变等难治亚型中的价值，仍需前瞻性研究验证。

  最后，KaiHe教授清晰地描绘了Gotistobart的未来发展路径：若第二阶段研究成功验证其在鳞癌中的二线疗效，下一步可尝试向一线前移，并探索在非鳞癌人群中的应用。此外，PRESERVE-001早期研究在黑色素瘤、卵巢癌等其他瘤种中也观察到了良好的初期疗效，尽管目前肺癌数据最为成熟，但该药的潜力有望超越肺癌领域，为更多实体瘤患者带来获益。

  总结

  吴一龙教授与KaiHe教授基于PRESERVE-003研究的深度剖析，有力证实了新型CTLA-4抗体Gotistobart在肺鳞癌免疫耐药后治疗中的突破性价值。该药物凭借pH敏感性机制革新，成功打破了传统CTLA-4抗体「单药无效」的临床局限，展现出显著优于标准二线化疗的疗效潜力。随着关键性Stage2研究的稳步推进，Gotistobart有望丰富驱动基因阴性晚期NSCLC二线治疗的标准治疗选择，重塑该领域的治疗格局，为众多预后不佳的难治性患者带来长期生存获益。

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