OS超10年！原发灶不明、无常见突变……转移性肺腺癌难题，如何应对？

  精准治疗策略在转移性肺腺癌治疗中发挥关键作用

  对于无驱动基因突变的肺腺癌骨转移患者，其中位总生存期（OS）通常约为6-7个月，仅10%的患者能存活1年；而原发灶不明的肿瘤患者平均中位OS仅为6-9个月，化疗期间的中位OS约为6-14个月。

  然而，近日在FrontiersinOncology上发布的一篇病例报道，一名54岁女性患者确诊为转移性低分化腺癌，原发病灶不明确、EGFR基因检测无常见突变、18F-PET-CT检查示骨转移，面对这样的治疗“困境”，患者却实现了惊人的超10年长生存。本文将根据该病例进行整理，分析其治疗策略中的亮点，为转移性肺腺癌的个性化治疗提供新的思路。

  “癌症原发部位不明”，如何明确诊断？

  初次就诊与诊断：

  患者在2012年2月因左侧颈部淋巴结肿大就诊，体检发现该部位的淋巴结肿大较为显著。随后进行的颈部淋巴结切除活检结果为转移性低分化腺癌，来源不明。考虑到患者的癌症没有明确的原发部位，因此初步诊断为“癌症原发部位不明”。此类癌症通常预后较差，治疗也面临较大挑战。

  提问1

  初步诊断为“癌症原发部位不明”后，如何进一步明确诊断？此类癌症的预后如何？

  答案

  讨论：基因检测（如NGS）在癌症管理中具有重要作用，特别是在癌症原发部位不明确的情况下。本病例报道指出，分子检测能够提供关于肿瘤生物学和治疗反应的宝贵信息，有助于指导个性化治疗，并提高临床治疗效果。

  初步活检病理检查、基因检测与影像学检查：

  颈部淋巴结活检：低分化腺癌，免疫组化提示肺来源（TTF-1+、NapsinA+）（图2）。

  基因突变检测：患者接受了EGFR基因的突变分析，分析包括多个常见突变位点（如EGFR19-Del、L858R、T790M、20-Ins、G719X、S768I、L816Q），但检测结果均为阴性，未发现EGFR基因的常见突变。

  影像学检查：18F-PET-CT初步检查通过18F-PET-CT确认了左上肺下段存在一个9mm的实性结节，同时多发性纵隔淋巴结、肺门淋巴结、双侧锁骨上淋巴结肿大，也显示右侧第5肋及双侧髋部的骨转移病灶。这一影像学发现对癌症的进一步诊断和治疗方向提供了重要线索。

  提问2

  转移性肺腺癌的预后与治疗情况如何？

  答案

  讨论：转移性肺腺癌患者，尤其是骨转移和多个淋巴结转移的患者，通常预后较差。根据现有研究，类似病例的中位生存期通常较短，约为6到14个月。然而，该患者在接受多种治疗手段后，成功生存了超过10年，突显了个性化治疗在癌症治疗中的重要性。

  化疗、免疫、靶向、放疗多管齐下，联合方案排兵布阵实现超长生存

  初诊（2012年）

  诊断：

  患者因左侧颈部淋巴结肿大就诊，影像学检查（如18F-PET-CT）显示肺部转移性病灶，最终确诊为转移性肺腺癌。

  治疗方案：

  患者开始接受培美曲塞联合顺铂的一线化疗方案。

  治疗目标：

  由于为转移性肺腺癌，治疗目标为延长生存期、控制病情进展、改善生活质量。

  提问3

  在转移性肺腺癌的初诊阶段，如何选择一线治疗方案以最大程度延长患者的生存期？

  答案

  在初诊时，患者被诊断为转移性肺腺癌，病情已经有多处转移。治疗的目标是延长患者的生存期，并缓解症状。由于转移性肺腺癌的治疗效果通常不佳，治疗方案通常基于标准的一线化疗方案，如培美曲塞联合顺铂。初期并未进行基因检测，因此治疗决策完全依赖于影像学和临床症状的评估。此时，治疗的目的是控制病情，延缓疾病的进展，而不是完全治愈。

  2014年：治疗方案调整

  诊断评估：

  2014年患者接受了18F-PET-CT检查，发现肺部结节增大，病灶部分稳定，但显现出病情进展的迹象。

  治疗方案：

  基于影像学结果，决定将化疗药物从顺铂调整为卡铂，继续使用培美曲塞联合卡铂的化疗方案。

  治疗目标：

  目标是通过调整化疗药物，提高治疗效果，并适应患者可能出现的耐药性。

  2017年：局部放疗

  诊断评估：

  2017年患者的右髋骨转移增大并出现明显疼痛，局部病灶的增大导致患者的生活质量下降。

  治疗方案：

  进行局部放疗（右髋骨转移部位），以缓解症状，减轻疼痛。同时继续使用培美曲塞单药治疗，未调整化疗药物。

  治疗目标：

  放疗主要用于缓解局部症状，并为后续的全身治疗争取时间。化疗方案未变，旨在稳定病情。

  提问4

  在转移性肺腺癌患者中，局部放疗如何缓解症状并延长患者的生活质量？

  答案

  讨论：在2017年，患者的右髋骨转移增大并引发疼痛，决定使用局部放疗来缓解症状。放疗能够有效控制局部病灶，减轻患者的症状，改善生活质量。根据患者的症状和影像学结果，局部放疗成为一种有效的补充治疗手段。放疗与化疗、免疫治疗的联合使用可以形成互补，针对不同部位的病灶提供多维度的治疗效果。

  2019年：免疫治疗与化疗联合

  诊断评估：

  2019年，患者病情进展，右侧淋巴结增大，肺部病灶继续增大。进行了NGS基因检测，结果显示：

  ①KRASG13D突变

  ②EGFR19外显子插入突变

  治疗方案：

  基于基因检测结果，引入帕博利珠单抗和白蛋白-紫杉醇纳米胶囊联合卡铂的化疗方案。

  治疗目标：

  免疫治疗（帕博利珠单抗）联合化疗（白蛋白结合型注射用紫杉醇+卡铂）是为克服对化疗耐药的患者引入的联合治疗方案，特别是考虑到EGFR突变对靶向治疗的敏感性和KRAS突变可能对免疫治疗的影响。

  提问5

  基因检测如何帮助个性化治疗方案的选择？KRAS和EGFR突变对治疗方案的影响是什么？

  答案

  讨论：在2019年，患者出现病情进展，右侧淋巴结增大。基因检测结果显示KRASG13D突变和EGFR19外显子插入突变。这为后续治疗方案的选择提供了关键依据，尤其是EGFR突变，提示患者可能对EGFR抑制剂有较好的反应。尽管KRAS突变可能影响免疫治疗的效果，免疫治疗联合化疗仍然是一种有效的治疗方案，能够通过增强免疫系统的抗肿瘤反应，改善治疗效果。

  2019年：化疗药物更换

  诊断评估：

  免疫治疗后，病情未得到有效控制，病灶增大，免疫治疗效果不佳，未完全抑制病情。

  治疗方案：

  继续免疫治疗帕博利珠单抗，同时将化疗药物更换为白蛋白-紫杉醇纳米胶囊联合卡铂。

  治疗目标：

  由于免疫治疗效果不完全，化疗药物调整旨在通过不同化疗药物的组合弥补免疫治疗的不足，增强治疗效果。

  提问6

  免疫治疗效果不佳时，如何评估是否需要改变治疗方案？化疗药物的替换是否能改善治疗反应？

  答案

  讨论：在免疫治疗效果未达到预期时，患者的病情继续进展，决定更换化疗药物，使用白蛋白-紫杉醇联合卡铂代替原有的方案，同时继续使用免疫治疗。通过改变化疗药物，医生期望能够增强化疗的效果，并与免疫治疗产生协同作用。化疗与免疫治疗的联合使用，在某些患者中能够产生更好的治疗效果，尤其是对于免疫治疗反应不足的患者。

  2021年：继续免疫治疗与化疗（培美曲塞联合顺铂）

  诊断评估：

  患者病情继续进展，病灶增大，治疗方案需要继续调整。

  治疗方案：

  继续使用培美曲塞联合顺铂的化疗方案，并继续帕博利珠单抗免疫治疗。

  治疗目标：

  继续联合免疫治疗和化疗，以延长生存期并控制疾病进展。

  提问7

  当患者病灶持续增大时，继续使用化疗和免疫治疗联合方案的疗效如何评估？

  答案

  讨论：在治疗过程中，患者病灶继续增大，继续使用培美曲塞联合顺铂的化疗方案，并继续免疫治疗。继续联合免疫治疗和化疗是基于患者对免疫治疗的部分反应，并希望通过化疗增强疗效。免疫治疗和化疗的联合使用在某些患者中能起到协同效应，有助于改善患者的生存期，尽管副作用可能需要根据患者的身体状况适当调整。

  2024年：靶向治疗（阿法替尼）

  诊断评估：

  2024年，患者接受了NGS基因检测，确认存在EGFR19外显子插入突变，因此决定进行靶向治疗。

  治疗方案：

  基于EGFR突变，患者开始接受阿法替尼（EGFR抑制剂）靶向治疗，继续帕博利珠单抗免疫治疗。

  治疗目标：

  靶向治疗的引入是为了针对患者的EGFR突变，该治疗方式能够更精准地控制癌细胞生长，减少副作用。

  提问8

  EGFR突变在治疗中的作用是什么？靶向治疗是否是适合所有EGFR突变患者的“首选治疗？”

  答案

  讨论：2024年，基因检测（NGS）确认患者存在EGFR19外显子插入突变，因此开始接受阿法替尼（EGFR抑制剂）靶向治疗。靶向治疗根据基因突变的特征，能够更加精准地治疗癌细胞，减少对正常细胞的损伤。与化疗和免疫治疗相比，靶向治疗通常副作用较小，并且能针对特定突变有效控制疾病进展。基因检测在确定治疗方案中的重要性得到了进一步体现，尤其是在针对EGFR突变的靶向治疗中。

  研究亮点

  Q1：如何通过精准治疗根据基因检测结果优化患者的治疗反应并延长生存期？

  ★亮点：

  在本病例中，精准治疗的应用显著提高了患者的治疗效果和生存期。最初，患者未进行基因检测，治疗采用了标准的培美曲塞联合顺铂化疗方案。然而，随着病情的进展，患者的基因检测结果揭示了EGFR突变和KRAS突变。这些基因突变为治疗方案的调整提供了关键依据，尤其是免疫治疗与靶向治疗的结合。基于EGFR突变的发现，治疗团队引入了阿法替尼（EGFR抑制剂），而针对KRAS突变，免疫治疗与化疗的联合应用有效弥补了免疫治疗的耐药性。在此过程中，基因检测不仅帮助选择了最合适的治疗药物，还让治疗团队能够精准调整方案，从而显著延长了患者的生存期并改善了其生活质量。

  Q2：如何优化免疫治疗与化疗的联合应用，克服治疗中的耐药性并提高疗效？

  ★亮点：

  尽管免疫治疗是当前治疗转移性肺腺癌的关键策略之一，但在KRAS突变背景下，免疫治疗常常表现出耐药性。为克服这一挑战，治疗团队决定将免疫治疗与化疗联合使用。免疫治疗（如帕博利珠单抗）能够激活患者的免疫系统，但在KRAS突变患者中，单独使用免疫治疗往往效果有限。为了提高治疗效果，化疗药物（如白蛋白-紫杉醇和卡铂）被引入，减少肿瘤负担，增强免疫系统对癌细胞的识别和攻击。这一联合治疗策略有效增强了患者的治疗反应，在免疫治疗耐药的情况下，仍保持了病情的控制并延缓了疾病进展。

  Q3：MTHFR基因多态性如何影响患者对培美曲塞治疗的反应，进而指导治疗方案的优化？

  ★亮点：

  在这位患者的治疗过程中，培美曲塞发挥了重要作用。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，它通过干扰细胞叶酸代谢，抑制核苷酸合成，从而发挥抗癌作用。培美曲塞联合顺铂是晚期非小细胞肺癌常用的标准化疗方案之一。在这个病例中，患者多次使用培美曲塞进行治疗，病情得到了有效的控制，这可能与培美曲塞的抗癌作用机制以及患者自身的基因特征有关。

  在本病例中，患者接受了基于MTHFRC677T基因多态性的治疗方案优化。研究表明，MTHFRC677T基因的T/T型多态性可能影响培美曲塞的代谢，进而影响其治疗效果。通过对患者的基因检测，治疗团队发现该基因型的患者可能更容易出现药物耐受性或不良反应。考虑到这一点，治疗团队针对性地调整了培美曲塞的用药剂量，并结合叶酸补充剂以减少药物毒性反应。通过这一精细化调整，患者不仅避免了培美曲塞的副作用，还最大化了其治疗效益。这一发现展示了MTHFR基因多态性在个体化治疗中的重要作用，强调了基因检测在优化药物疗效方面的潜力。

  总结

  本病例的治疗亮点集中在精准治疗和免疫治疗联合化疗上，通过基因检测引导的个性化治疗，患者获得了显著的生存期延长和生活质量改善。每个治疗环节的调整和优化都直接结合了患者的基因特征，展现了基因检测在治疗中的决定性作用。此外，MTHF基因多态性对培美曲塞效果的影响，为个体化治疗提供了有力支持。随着精准治疗和个性化医学的不断发展，转移性肺腺癌的治疗将迎来更多突破，进一步改善患者预后。

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