二线mOS 22.8个月丨“小癌王”胆管癌新药提交上市申请

  胆管癌作为一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，其发病率和死亡率近四十年来呈上升趋势。由于缺乏特异性早期诊断标志物，多数患者确诊时已处于晚期，五年生存率仅为5%-10%，治疗选择极其有限。在胆管癌的分子分型中，FGFR2基因融合或重排约占肝内胆管癌的10%-15%，成为靶向治疗的重要突破口。目前全球已批准两款FGFR抑制剂用于胆管癌治疗：Incyte/信达生物的佩米替尼和大鹏药品的福巴替尼。然而，这些一代药物在治疗后往往会出现耐药问题，导致患者生存期受限。幸运的是，近期两款新一代FGFR抑制剂——药捷安康的替恩戈替尼（同靶异命丨替恩戈替尼胆管癌申请获受理与FGFR单抗胃癌失败背后的生物学探析）和Elevar Therapeutics的lirafugratinib均取得重大研究进展，为克服耐药带来新希望。本期内容01Lirafugratinib：高选择性FGFR2抑制剂的进展02安全性特征与同类产品比较03商业前景与市场布局04总结与展望

  【01胆管癌治疗格局与新药突破】

       近日，美国Elevar Therapeutics公司宣布，已向FDA提交了lirafugratinib（RLY-4008）的新药申请（NDA），用于二线治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌（CCA）患者。该申请基于I/II期ReFocus试验的数据，显示lirafugratinib在FGFR抑制剂初治但既往接受过化疗的晚期胆管癌患者中表现出显著疗效。关键临床数据令人瞩目：独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到46.5%，疾病控制率（DCR）高达96.5%，中位总生存期（OS）为22.8个月。这些数据预示着如获批，lirafugratinib将成为胆管癌精准治疗的重要新选择。lirafugratinib是一种高度选择性口服小分子FGFR2抑制剂，其设计理念在于实现精准靶向治疗。通过精准抑制FGFR2，同时避免影响FGFR家族其他成员（如FGFR1和FGFR4），lirafugratinib有望在保持疗效的同时减少脱靶毒性。这种高选择性可能带来临床重要差异。临床前数据表明，该药物对已知的靶向耐药突变仍保持活性，这可能影响其相对于第一代FGFR抑制剂的疗效持久性。在药物设计上，lirafugratinib采用了一种新颖的结构，使其能够有效抑制FGFR2，同时避免与其他FGFR家族成员产生不必要的相互作用。这种精准靶向特性可能使其在临床上具有独特优势。与胆管癌领域的进展形成鲜明对比，FGFR靶向药在胃癌治疗中遭遇重大挫折，大概率源自于眼毒性。bemarituzumab作为全球研发进度领先的FGFR2b靶向单抗，其在胃癌中的两项三期研究（FORTITUDE-101和FORTITUDE-102）接连折戟。详情见：FGFR靶向药陷眼毒性困境，安进/再鼎单抗三期折戟，ADC能否弯道超车

  02安全性特征与同类产品比较

  lirafugratinib的安全性特征与那些通常与靶向FGFR2抑制相关的不良反应一致。最常见任何级别及3级及以上治疗相关不良事件包括：指甲毒性（87.9%，12.1%）、手足皮肤反应（81.9%；32.8%）、口腔炎（78.4%；12.1%）以及视网膜色素上皮脱离（37.1%，1.7%）。值得关注的是，治疗相关不良事件导致给药中断的比例较高（82.8%），但仅4.3%的患者因不良事件终止治疗。这一数据表明，尽管不良事件发生较为普遍，但大多数可以通过剂量调整进行管理，临床医生能够较好掌控。与第一代FGFR抑制剂相比，lirafugratinib展现出更为优化的安全性特征。其设计旨在最大限度地减少对其他FGFR家族受体的脱靶活性，从而可能降低高磷血症和视网膜病变等类别特异性毒性。

  03商业前景与市场布局Elevar Therapeutics于2024年12月与Relay Therapeutics达成了一项价值高达5亿美元的许可协议，获得了lirafugratinib的全球独家开发和商业化权利。根据协议，Relay Therapeutics将获得7500万美元的里程碑付款，以及高达4.25亿美元的潜在商业里程碑付款和特许权使用费。这一交易反映了制药行业对具有差异化特征的新型肿瘤靶向疗法的持续兴趣。lirafugratinib已获得FDA的突破性疗法认定和孤儿药资格，这将为其未来的商业化提供一定优势。Elevar Therapeutics在肝脏和胆道肿瘤领域已有布局，公司正在准备其另一款药物rivoceranib与camrelizumab组合用于肝细胞癌的潜在商业化。公司已组建由国际知名肝病和胆道癌症专家组成的科学顾问委员会，为lirafugratinib的开发策略提供指导。随着FDA审评的进行，Elevar公司也在积极准备lirafugratinib的潜在商业化。Dong-Gun Kim表示：“我们期待与FDA紧密合作推进审评，同时也在为潜在的商业化上市做好准备。”

  04总结与展望

  FGFR靶点在不同癌种中的表达分布广泛。统计显示，FGFR1基因扩增见于约20%的肺鳞癌；乳腺癌中FGFR1/2扩增占7-23%；尿路上皮癌中FGFR3突变占10-60%、融合占约6%；肝内胆管癌约10-20%存在FGFR2融合；子宫内膜癌12%存在FGFR2突变。如此广泛的市场前景，使得FGFR靶向药物的研发具有重要意义。未来，科学界关注的焦点将不仅限于胆管癌。早期数据表明lirafugratinib可能对其他FGFR2改变的实体瘤同样有效，这为拓展其应用范围提供了可能。对于全球那些面临有限治疗选择的胆管癌患者来说，lirafugratinib代表的不仅是一种新药，更是对抗疾病的新希望。