肠癌新疗法Zanzalintinib联合Atezolizumab有望今年12月前获批，显著延长患者生存期

  摘要

  2026年2月2日，美国Exelixis公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受Zanzalintinib联合Atezolizumab的新药申请，用于治疗既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康方案化疗的成人转移性结直肠癌患者；对于RAS野生型患者，还包括既往接受过抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的人群。

  FDA给予该申请标准审评，并将处方药使用者付费法案的目标审评日期定为2026年12月3日，意味着FDA最晚将在2026年12月3日前给出是否批准的明确结果。

  注：Zanzalintinib是一种新型口服激酶抑制剂。Atezolizumab中文名阿替利珠单抗，是一种PD-L1免疫检查点抑制剂。

  申请依据

  此次新药申请基于关键性3期STELLAR-303研究的结果。

  在该研究中，Zanzalintinib联合Atezolizumab，在既往接受过治疗的结直肠癌患者意向治疗人群中，与标准治疗药物瑞戈非尼（Regorafenib）相比，显示出具有统计学意义的总生存期改善。该研究包括意向治疗人群以及无肝转移亚组患者的总生存期和无进展生存期在内的详细结果，已在2025年欧洲肿瘤内科学会大会上公布，并发表在《The Lancet》杂志上。另一项双重主要终点，即无活动性肝转移患者的总生存期，在数据截点时尚未成熟，目前该研究正按计划推进最终分析，预计将在2026年年中完成，具体时间取决于当前事件发生率。

  已公布的疗效数据

  Zanzalintinib联合Atezolizumab组的中位总生存期为10.9个月，意思是一半患者生存时间超过10.9个月；瑞戈非尼组为9.4个月。在无肝转移亚组患者人群中，Zanzalintinib联合Atezolizumab组的中位总生存期为15.9个月，意思是一半患者生存时间超过15.9个月；瑞戈非尼组为12.7个月。Zanzalintinib联合Atezolizumab组的中位无进展生存期为3.7个月，意味着一半患者在3.7个月内病情没有恶化；瑞戈非尼组为2.0个月。Zanzalintinib联合Atezolizumab组的客观缓解率为4%，意味着有4%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；瑞戈非尼组为1%。Zanzalintinib联合Atezolizumab组的疾病控制率为54%，瑞戈非尼组为41%。

  安全性结果

  Zanzalintinib联合Atezolizumab方案的安全性特征，总体与各单药已知的安全性一致。

  任何级别的治疗相关不良事件在Zanzalintinib联合Atezolizumab治疗组中发生率为95%，瑞戈非尼组为92%。严重的≥3级治疗相关不良事件在联合治疗组中的发生率为59%，瑞戈非尼组为37%。

  联合治疗中最常见的任何级别治疗相关不良事件包括腹泻（50%）、高血压（34%）、乏力（33%）和恶心（31%）。严重治疗相关不良事件在联合治疗组中的发生率为26%，瑞戈非尼组为10%。不良事件导致全部研究治疗中止的比例在联合治疗组为18%，在瑞戈非尼组为15%。联合治疗组中报告的致死性治疗相关不良事件包括肠穿孔（2例）、肺炎（1例）、肾衰竭（1例）和意识状态改变（1例）。

  关于STELLAR-303研究

  STELLAR-303（临床试验注册号：NCT05425940）是一项全球多中心、随机、3期、开放标签研究，共纳入901例经确认的非微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌患者。

  患者按1:1比例被随机分配至Zanzalintinib联合Atezolizumab组（共451名患者）或瑞戈非尼组（共450名患者）。

  实验组方案为Zanzalintinib每日口服100mg联合Atezolizumab每3周静脉给药1200mg。对照组患者接受瑞戈非尼160mg每日口服，于每28天周期中的前21天给药。

  入组标准要求患者的转移性结直肠癌在既往标准治疗后出现影像学进展，或对治疗耐药或不耐受，既往治疗包括氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂方案，可合并或不合并抗VEGF抗体。RAS野生型肿瘤患者必须接受过抗EGFR抗体治疗；已知存在BRAF V600E突变的患者必须接受过BRAF抑制剂治疗。

  研究的双重主要终点为意向治疗人群的总生存期以及无肝转移亚组患者的总生存期。意向治疗人群包括所有随机入组患者，不论是否存在肝转移；无肝转移亚组为研究者评估基线时（研究开始时）无活动性肝转移的患者。次要终点包括意向治疗人群及无肝转移亚组的无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

  注：意向治疗人群是指所有被随机分到试验组或对照组的患者，不论他们后来有没有真正完成治疗，都要算进分析。活动性肝转移指肝脏里的转移灶还在“活跃生长、没被控制住”。无进展生存期（PFS）指从治疗开始到疾病出现进展或患者死亡的时间。

  开发者总结

  “我们对在改善既往治疗后转移性结直肠癌患者治疗选择方面取得的实质性进展感到鼓舞，这一人群的有效治疗选择一直有限，治疗结局仍然不理想。Zanzalintinib有潜力成为这一充满挑战的治疗领域中的一项重要进展，如果获得批准，Zanzalintinib联合Atezolizumab将为既往治疗后的转移性结直肠癌患者，提供一种全新的作用机制。我们衷心感谢参与并支持本次申请临床研究的患者、照护者和研究者，也期待在Zanzalintinib首个新药申请的审评过程中与FDA开展合作。”Exelixis公司研发执行副总裁Dana T.Aftab博士表示。

  专家观点

  “STELLAR-303是首个在非微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌中，显示免疫检查点抑制剂联合方案能够改善总生存期的3期试验。Zanzalintinib联合Atezolizumab，为经过多线治疗的转移性结直肠癌患者提供了一种潜在的、无化疗的新型治疗选择。”该研究主要作者、美国匹兹堡大学医学中心胃肠肿瘤内科项目负责人兼医学副教授Anwar Saeed博士在报告中与共同作者指出。

  关于Zanzalintinib

  Zanzalintinib是一种新型口服激酶抑制剂，可抑制TAM激酶（TYRO3、AXL、MER）、MET以及VEGF受体的活性。这些激酶在多种致癌过程中发挥重要作用，包括肿瘤细胞增殖、转移、血管生成、耐药以及逃避免疫系统的抗肿瘤反应。

  通过Zanzalintinib，Exelixis公司希望在其已有成功药物卡博替尼（CABOMETYX）的基础上，进一步开发Zanzalintinib，保留有效靶点组合的同时，让药效维持得更久、用药表现更稳定。

  目前，Zanzalintinib正在用于多种晚期实体瘤的治疗研发，包括结直肠癌、肾癌和神经内分泌肿瘤。

  Zanzalintinib为研究性药物，尚未获批用于任何适应症，目前仍处于临床研究阶段。

  关于结直肠癌

  结直肠癌是美国第三种常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。预计2026年，美国将新诊断约159000例结直肠癌病例，约55000人将死于该疾病。结直肠癌最常见于65-74岁人群，在男性以及非西班牙裔美洲印第安人或阿拉斯加原住民人群中更为多见。

  近四分之一的结直肠癌患者在确诊时已处于转移阶段，此时五年生存率仅约为15%。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，肝转移会显著影响生存，在接受姑息化疗的情况下，五年生存率不足14%。

  资料来源：[1]https://ir.exelixis.com/news-releases/news-release-details/exelixis-announces-us-fda-accepted-new-drug-application[2]https://www.cancernetwork.com/view/fda-accepts-nda-for-zanzalintinib-atezolizumab-in-pretreated-metastatic-crc