全球首个获批FGFR2靶点治疗胆管癌药Pemazyre（Pemigatinib）临床试验

  今年的4月20日，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准美国Incyte（INCY）生物公司的pemigatinib，一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌。这是全球首个正式获批的胆管癌靶向药。FDA主要是根据pemigatinib的2期临床试验数据接受对其的优先审查。因此，本文主要介绍pemigatinib的2期临床试验的有关数据。

  一、患者入选要求

  18岁或18岁以上，在组织学或细胞学上诊断为局部晚期或转移性胆管癌，之前至少做过一次系统性癌症治疗（以前不允许使用选择性FGFR抑制剂治疗），在美国、欧洲、中东及亚洲选取美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体能状况评价为0-2的患者。预期寿命至少为12周，既往治疗且临床稳定的脑转移或中枢神经系统转移，至少4周不使用皮质类固醇。患者还需要有良好的肝肾功能（总胆红素<1.5×正常值上限，或患有吉尔伯特综合征或肝脏疾病的患者总胆红素≥2.5×正常值上限；天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5×正常值上限；用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率>30ml/min，血清磷酸盐小于或等于正常值上限，血清钙在正常范围内。符合条件的患者没有HIV感染史，没有活动性乙型或丙型肝炎病毒感染，没有异常的超声心动图或不受控制的心脏病，没有异位矿化或钙化，也没有角膜及视网膜方面的疾病。

  二、治疗方案

  所有入选的患者每天服用13.5毫克的口服pemigatinib一次。21天一个周期，2周口服治疗，1周停药休养以缓解毒性。直到疾病发生进展、或出现不可接受的毒性，停止治疗。

  三、患者的入组情况

  具体的患者入组情况详见图1。对1206名患者进行了FGF/FGFR状态的集中预筛选。1120名患者没有出现FGF/FGFR改变或拒绝参与；其余86名患者接受了资格评估。另外85名患者以前已经检测过FGF/FGFR的状况。然后对所有患者进行资格评估。在这171名患者中，2017年1月17日至2019年3月22日共有146名患者。根据FGFR2的基因情况分为三组：FGFR2融合或重排患者（107例）、其他FGF/FGFR改变的患者（20例）或无FGF/FGFR改变的患者（1例）。所有入选的患者至少接受一剂pemigatinib（图1）。

  图1.试验的总流程图。在评估合格性之前，使用大规模DNA测序技术对患者进行FGF/FGFR状态的集中筛查。根据测序结果，患者被分为三组：FGFR2融合或重排患者、其他FGF/FGFR改变患者或无FGF/FGFR改变患者。然后，所有患者每天一次（21天一个周期）以13.5毫克的起始剂量口服pemigatinib，直到疾病发生进展、或出现不可接受的毒性，停止治疗。

  在所有患者中，中位年龄为59岁（26-78岁），146名患者中135名（92%）的ECOG表现状态为0或1，126名（86%）有转移性疾病，57名（39%）曾接受过两次或两次以上的全身系统性治疗（表1）。大多数患者在研究开始前立即接受铂类化疗的治疗，最常见的是吉西他滨加顺铂（共68例患者，占47%）。8例（7%）FGFR2融合或重排患者在入院前接受了局部放射性栓塞。在107例FGFR2融合或重排患者中，105例（占98%）有肝内胆管癌。本次试验以女性、65岁以下的患者和患有肝脏的疾病为主，ECOG表现状态为2的患者所占比例较少。

  四、Pemigatinib的治疗疗效

  总体中位随访时间为17.8个月（11.6-21.3个月）。中位随访：FGFR2融合或重排患者15.4个月（9.3-19.0个月），其他FGF/FGFR改变患者19.9个月（19.2-21.1个月），无FGF/FGFR改变患者24.2个月（23.7-24.7个月）。FGFR2融合或重组患者的中位治疗时间为7.2个月（3.9-10.9个月），其他FGF/FGFR改变患者为1.4个月（1.0-6.1个月），无FGF/FGFR改变患者为1.3个月（0.7-1.9个月）。

  107例FGFR2融合或重排患者中有38例（35.5%[95%CI26.5-45.4]）达到了中心认可的客观反应（表2）。3例（2.8%）患者完全缓解，35例（32.7%）部分缓解。107例患者中88例（82%[95%CI74-89]）疾病得到控制。首次应答的中位时间为2.7个月（IQR1.4–3.9）；应答者的中位应答持续时间为7.5个月（95%可信区间5.7–14.5；表2）。103例FGFR2融合或重排患者中，有91例（88%）在后基线测量时，出现最大靶病灶变小（直径之和；图2）。中位无进展生存期为6.9个月（95%可信区间6.2-9.6；图3，表2）；在数据截止时，总体生存数据没有统计（107例患者中有40例（37%）死亡；中位总生存期为21.1个月（95%可信区间14.8至不可估计）。

  其他FGF/FGFR改变或无FGF/FGFR改变的患者均无反应。FGFR2融合或重排的患者中有58例（45.7%）病情稳定，其他FGF/FGFR改变的患者中有8例（40.0%）病情稳定，无FGF/FGFR改变的患者有4例（22?2%）病情稳定（表2）。

  五、治疗相关不良事件

  高磷血症在治疗开始后早期就出现（发病的中位时间为15天[95%CI8-47]），并通过低磷酸盐饮食（患者数量没有统计）、联合磷酸盐粘合剂（27[18%]患者）、利尿剂（1[1%]患者）、剂量减少（1[1%]患者）和剂量中断（2[1%]患者）进行治疗。

  93例（64%）患者有3级或更严重的不良事件。最常见的3级或更严重的不良事件（不论原因）是低磷血症（18[12%]）、关节痛（9[6%]）、口炎（8[5%]）、低钠血症（8[5%]）、腹痛（7[5%]）和疲劳（7[5%]）。

  146例患者中33例（23%）出现低磷血症，是最常见的3级或更严重不良事件（10例[7%]与治疗相关[表3]；18例[12%]是综合结果）。

  在其他临床显著的不良事件中，146名患者中有62名（42%）出现了指甲疾病（3个[2%]，级别≥3），发生的中位发病时间为6个月（95%可信区间4.8–8.8）。146名患者中有5名（3%）出现剂量减少，6名（4%）因指甲中毒而出现剂量中断。

  146例患者中有6例（4%）发生了与视网膜下积液引起的浆液性视网膜脱离有关的不良事件；所有事件均为1级或2级，但一例3级事件被归类为孔源性，与治疗无关。146名患者中有1名（1%）因该不良事件而出现剂量中断。

  总的来说，146名患者中有13名（9%）因不良事件而停止治疗，最常见的是（至少两名患者）肠梗阻（n=2）和急性肾损伤（n=2）。通过降低药物的剂量减少不良事件的发生有20名（14%）患者，他们最常见（至少两名患者）的不良反应为口炎（n=5）、掌跖红觉障碍综合征（n=5）、关节痛（n=5）、乏力（n=2）和甲亢（n=2）。62名（42%）患者因不良事件而出现剂量中断，最常见的是（至少4名患者）口炎（n=11）、掌跖红觉障碍综合征（n=8）、关节痛（n=7）、疲劳（n=6）和腹痛（n=4）。65例（45%）有严重不良反应。最常见的严重不良事件（3例以上）为腹痛（n=7）、发热（n=7）、胆管炎（n=5）和胸腔积液（n=5）。71名患者（49%）在研究期间死亡。最常见的主要死因是疾病进展（61例（42%），其他主要死因是肾功能衰竭（n=1）、呼吸衰竭（n=1）和脑梗塞（n=1）；7例死因不明。在71名死亡患者中，6名患者还出现了致命的治疗引起的不良事件（发育不良[n=2]、胆管梗阻[n=1]、败血症[n=1]、胸腔积液[n=1]和胆管炎[n=1]）。研究人员没有认为死亡与治疗有关。

  六、小结

  pemigatinib是一种选择性、有效的抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的口服试剂。在这项对至少经过一次全身治疗后进展的胆管癌患者进行多中心、开放标签的2期临床研究中：

  1）35.5%的FGFR2融合或重排患者用pemigatinib治疗后获得客观缓解，且疗效持久。其他FGF/FGFR改变或无FGF/FGFR改变的患者均无反应，且这些组别的总生存率和无进展生存率依旧很低。在大多数参与测试的人群和疾病组别中FGFR2融合或重排患者中均表现出令人兴奋的抗肿瘤活性；

  2）可见，明确FGFR2的状态特别重要，因此在服用pemigatinib治疗胆管癌前，需要进行DNA或RNA测序分析以检测已知和新的FGFR2融合或重排；

  3）服用pemigatinib抑制剂时，会出现副作用，一定要积极进行防治。

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