肿瘤“双重变身”！全球首个HER2明星药宗格替尼治疗20个月后，腺癌变成了腺鳞癌伴有巨细胞癌！

  肿瘤如果不会发生变化，那么肿瘤是比较好治愈的疾病。问题在于肿瘤是经常发生变化。所以绝大多数药物都只能控制病情一段时间。一位52岁、从不吸烟的女性肺癌患者，在经历了化疗、免疫治疗后终于等到一款针对她的HER2基因突变的新靶向药宗格替尼（Zongertinib）。使用靶向药后肿瘤病灶迅速缩小且病情稳定了20个月。然而病情再次进展时的检查让人惊掉了下巴，原来的肺部病灶不仅在体积上增大了，而且病理上出现了多次变化。癌度将这个文章编译希望给到大家一些启发！

  一、宗格替尼这款靶向药

  HER2基因突变在非小细胞肺癌的突变频率在5%左右，过去一段时间的治疗选择很有限。患者使用的主要办法是化疗，最近一款名为Zongertinib（宗格替尼）的新型、强效HER2靶向药在临床试验中取得了令人振奋的成果，为HER2突变的肺癌患者带来了曙光。

  在关键的临床研究中，宗格替尼展示出了很高的有效率（客观缓解率高达71%-77%）和持久的疗效（中位无进展生存期超过12个月），该药在中美都已经获批上市。然而正如所有靶向药都会面临的终极挑战一样，宗格替尼也有耐药的问题。但是对于宗格替尼这款药的耐药机制确实报道的很少。下面就是一个治疗案例！

  二、宗格替尼耐药的背后是一场肿瘤的“双重变身”

  这是一名52岁的女性肺癌患者，她从不吸烟。2023年3月她被明确诊断为晚期肺腺癌，对肿瘤组织样本进行的二代基因测序发现存在HER2基因20号外显子p.Y772_A775dup突变，同时伴随有NF1、RB1和TP53突变，以及AKT2基因拷贝数增加。患者一线治疗使用了以铂类为基础的化疗，同时联合使用了免疫检查点抑制剂。

  一线化疗和免疫治疗只让患者短暂获益，她随后参加了临床试验使用宗格替尼治疗。每日240毫克的药物剂量。肿瘤病灶缩小超过30%达到了部分缓解。这个缓解状态维持了20个月。病情再次进展之后医生对病灶进行了穿刺活检，结果病理报告结果令人惊讶：肿瘤已经转变为了腺鳞癌（同时具有腺癌和鳞癌的成分），并且其中还出现了巨细胞癌这种极具侵袭性的成分。

  分子水平上发现有PD-L1高表达，TPS评分为80%。基因检测发现之前的HER2突变还存在，另外新出现了MAP3K1突变、HER2扩增和TERT扩增。接下来的治疗里，患者入组了另外一项临床试验，评估新型CDH3的抗体偶联药BC3195的效果。在本文撰稿时确认患者已经达到了部分缓解。

  总结起来就是靶向药耐药并不是肿瘤病灶变大这么简单，而是在分子水平出现了巨大变化。原来的“腺癌”细胞在宗格替尼靶向药的强力压制下可能被抑制或清除，而原本就存在或新产生的“鳞癌”和“巨细胞”亚克隆，因对靶向药药物不敏感反而获得了生长优势，最终耐药的癌细胞“占据上风”导致了疾病进展。

  另外需要给大家介绍的是患者肿瘤的PD-L1表达从用药前的阴性（<1%），在耐药后转变为巨细胞癌后飙升至强阳性（80%）。这提示肿瘤的免疫微环境也发生了剧变，但是这也为后续治疗策略（如是否再次尝试免疫治疗）提供了线索。

  三、耐药不可怕，盲目才危险

  这个病例的总体治疗是非常复杂的，尽管就只是用了几次药物。但是肿瘤已经经过了么药物没办法拍脑袋，也不能照本宣科。直接进入指南的三线或四线治疗。还是要具体研究分析耐药的原因，目前的肿瘤变成了什么样子了？只有明确了具体的耐药机制才能针对性找出后续的治疗方案。3000”惠民检项目，

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