靶向TROP-2的抗体偶联药物SHR-A1921治疗晚期或转移性实体瘤的首次人体I期临床研究

    2025年10月23日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在CellPress细胞出版社旗下期刊CancerCell（IF：44.5）在线发表了题为“TROP-2targetedantibody-drugconjugateSHR-A1921foradvancedormetastaticsolidtumors:afirst-in-humanphase1study”的研究成果，该研究为新型靶向TROP-2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1921的首次人体I期临床研究。研究结果显示SHR-A1921在多种充分经治的晚期或转移性实体瘤患者（尤其是卵巢癌、肺癌和乳腺癌）中展现出显著的临床疗效与可控的安全性。SHR-A1921优越的安全性特征，特别是血液学毒性发生率极低，表明其在未来的联合治疗策略中具有广阔的应用前景。

    抗体偶联药物（ADC）是肿瘤精准治疗领域的重大突破，在众多新兴靶点中，上皮细胞黏附分子家族的重要成员——滋养层细胞表面抗原2（TROP-2），因其在多种上皮性肿瘤中广泛高表达而在正常组织中低表达或几乎不表达而备受关注。TROP-2可以调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和自我更新能力，与肿瘤的侵袭性和不良预后显著相关。这些特性推动了多种靶向TROP-2的ADC的临床开发，如戈沙妥珠单抗（Sacituzumabgovitecan）、德达博妥单抗（Datopotamabderuxtecan）、芦康沙妥珠单抗（Sacituzumabtirumotecan）。

    SHR-A1921是一种新型靶向TROP2的ADC，由人源化TROP-2IgG1单抗、可裂解马来酰亚胺四肽连接子（GGFG）和DNA拓扑异构酶I抑制剂毒素构成。TROP-2作为可内化细胞表面受体，介导SHR-A1921进入靶细胞溶酶体。GGFG连接子的设计显著提升血浆稳定性，保障药物在循环中的结构完整性，减少毒素提前释放。其强效毒素允许采用4:1的低药物-抗体比率（DAR）；同时亲脂性毒素赋予了对邻近非靶细胞的“旁观者效应”。

    王洁教授作为LeadingPI带领团队开展了SHR-A1921的首次人体Ⅰ期临床研究（NCT05154604），旨在评估SHR-A1921在经多线治疗的晚期/转移性实体瘤患者中的耐受性、安全性、初步疗效和药代动力学特征。

    该研究是一项首次人体、开放、多中心的I期临床试验，包括剂量递增、剂量扩展、疗效拓展三个阶段。研究纳入经标准治疗失败、或无标准治疗、或拒绝标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者。

    研究共纳入了391例实体瘤患者，包括157例非小细胞肺癌（NSCLC）、58例铂耐药复发卵巢癌（PROC）、36例三阴性乳腺癌（TNBC）、31例胰腺癌（PC）、25例宫颈癌（CC）、19例激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）、18例小细胞肺癌（SCLC）、11例胆道癌（BTC）、10例结直肠癌（CRC）、9例胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJC）、8例食管癌和9例其他实体瘤。

    安全性方面，发生率≥20%的任何级别TRAE为口腔黏膜炎（70.1%）、贫血（40.2%）、恶心（39.9%）、体重降低（30.9%）、呕吐（27.9%）、白细胞计数降低（26.3%）、中性粒细胞计数降低（22.3%）和食欲减退（21.2%）；132例（33.8%）受试者发生了≥3级TRAE，最常见的为口腔黏膜炎（14.6%），详见表1。值得一提的是，三级以上治疗相关中性粒细胞减少在本研究中为3.1%，血小板减少为1%，相较于同类药物有更低的骨髓毒性。

    疗效方面，在391例受试者中，总体ORR为24.8%。在PROC中，探索了3.0mg/kgQ3W和2.0+2.0mg/kgQ3W两个剂量水平，ORR分别为41.7%和50.0%，中位DOR分别为9.9个月和5.9个月，中位PFS分别为7.2个月和6.9个月。对于PROC，3.0mg/kgQ3W的给药方案最佳地平衡了SHR-A1921的疗效与安全性。在NSCLC中，探索了3.0mg/kgQ3W、3.5mg/kgQ3W和2.0+2.0mg/kgQ3W三个剂量水平，ORR分别为24.6%、45.5%和13.3%，中位DOR为7.2个月、12.0个月和未达到，中位PFS为5.7个月、9.5个月和3.0个月。因3.0mg/kgQ3W口腔炎发生率相对较低，作为NSCLC的推荐剂量。

    SHR-A1921作为新型靶向TROP-2的ADC，其Ⅰ期研究结果表明，该药物在包括卵巢癌，肺癌，乳腺癌等多种晚期实体瘤患者中展现出良好的耐受性和显著抗肿瘤活性，总体安全可控。研究结果支持继续推进SHR-A1921的临床开发，该药物较低的骨髓毒性为联合治疗的策略探索提供了可能。一项用于治疗PROC的关键性、验证性、随机对照III期研究已经启动，旨在比较SHR-A1921与当前标准治疗方案的有效性和安全性（NCT06394492）。此外，一项Ib/II期研究亦正进行中，旨在探索SHR-A1921与其他药物联合治疗晚期实体瘤的潜在协同效应（NCT05765032）。

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