重磅！破解肺癌靶向治疗耐药困境，ADC单药降低死亡风险40%！

    EGFR突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中常见，三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是标准一线治疗，但耐药后治疗选择十分有限，标准含铂双药化疗的疗效并不理想。

    Trop-2在EGFR突变的NSCLC中高表达，与EGFR-TKI耐药性相关，且靶点选择性强。芦康沙妥珠单抗（sacituzumabtirumotecan）是一款靶向Trop-2的创新抗体偶联药物（ADC），由科伦博泰自主研发。早期研究发现，EGFR突变本身可增强该药在肿瘤细胞中的内吞和摄取效率，从而增强抗肿瘤活性。此前OptiTROP-Lung03研究发现，在EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的患者中，芦康沙妥珠单抗相比多西他赛显著改善生存，并于2025年3月获得中国国家药监局（NMPA）批准相应适应症。

    那么，能否将这一高效单药策略更前移？OptiTROP-Lung04研究就此展开探索。

    近日，OptiTROP-Lung04研究成果在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会主席论坛进行口头报告，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。研究证实，在EGFR突变、对EGFR-TKI耐药、但尚未接受含铂化疗治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，相较于标准含铂双药化疗，芦康沙妥珠单抗带来显著的生存获益，展现出在含铂化疗前序贯应用的优势。

    中山大学肿瘤防治中心教授张力、主任医师方文峰、主任医师杨云鹏，生物靶向药物中国国家工程研究中心主任葛均友为论文共同通讯作者。

    OptiTROP-Lung04是一项3期、多中心、开放标签、随机试验，在中国66个研究中心共有376例EGFR突变、既往接受过EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者参与随机分组，按1:1分配接受芦康沙妥珠单抗单药或培美曲塞联合铂类化疗。

    生存获益显著

    此次截至数据分析的中位随访时间为18.9个月。经盲态独立评审委员会评估，芦康沙妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）达到8.3个月，显著优于化疗组的4.3个月，疾病进展或死亡风险降低51%（HR0.49，95%CI0.39~0.62）。两组的12个月PFS率分别为32.3%和7.9%。

    在大多预设的亚组中，无论患者性别、年龄、吸烟史、EGFR突变亚型、T790M耐药突变情况如何，是否伴有脑转移、肝转移，或既往是否接受过第三代EGFR-TKI作为一/二线治疗，芦康沙妥珠单抗均显示出一致的PFS获益趋势。

    总生存期（OS）中期分析结果显示，芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到，换言之，在中位随访18.9个月时还有超过50%患者存活，而化疗组中位OS为17.4个月，芦康沙妥珠单抗组死亡风险显著降低40%（HR0.60，95%CI0.44~0.82）。两组18个月OS率分别为65.8%和48.0%。

    研究团队还根据后续用药情况对OS进行了调整分析。在停止试验治疗的患者中，芦康沙妥珠单抗组和化疗组分别有72.3%和85.5%患者接受后续抗肿瘤治疗，特别化疗组有近20%患者后续进行了ADC治疗（芦康沙妥珠单抗组仅1.4%），对患者启动后续ADC治疗时的数据进行删失，结果显示，与化疗组相比，芦康沙妥珠单抗组死亡风险降低44%（HR0.56，95%CI0.41~0.77）。

    芦康沙妥珠单抗组也有更多患者实现客观缓解（60.6%vs43.1%），且中位缓解持续时间更长（8.3个月vs4.2个月），估计缓解持续时间至少12个月的患者比例更高（36.3%vs8.1%）。

    安全性良好，无间质性肺病/肺炎风险

    在安全性方面，芦康沙妥珠单抗组3级及以上治疗相关不良事件发生率为58.0%，略高于化疗组的53.8%，但治疗相关严重不良事件发生率更低（9.0%vs17.6%）。芦康沙妥珠单抗组最常见的3级以上治疗相关不良事件为中性粒细胞计数下降（39.9%）；常见特别关注的药物相关不良事件为口腔炎（64.4%，多为1-2级）。

    芦康沙妥珠单抗组未发生因治疗相关不良事件导致的治疗中止，也未报告药物相关性间质性肺疾病或肺炎。

    此外，患者报告结局显示，芦康沙妥珠单抗组患者在整体生活质量和肺癌相关症状（如呼吸困难、咳嗽、胸痛）的恶化时间上均优于化疗组，提示其在延长生存的同时，未以牺牲生活质量为代价。

    耐药后治疗新突破

    OptiTROP-Lung04研究的成功，验证了Trop-2作为EGFR-TKI耐药后治疗靶点的潜力，也为临床实践提供了新的治疗选择。在当前多种联合治疗方案（如免疫检查点抑制剂+化疗、双特异性抗体+化疗等）尚未明确OS获益的背景下，芦康沙妥珠单抗单药显示出明确的生存优势，且安全性可控，有望改变EGFR突变晚期NSCLC后线治疗格局。

    前不久，基于该研究结果，芦康沙妥珠单抗已获得NMPA批准用于治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非鳞NSCLC成人患者。

    张力教授指出，OptiTROP-Lung04入组人群高度贴近真实世界，是“目前全球唯一在该人群实现PFS与OS双重显著获益的3期研究”，安全性优异，单药使用更便捷，有望成为EGFR-TKI耐药后新的标准治疗选择。

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