晚期肺癌靶向耐药：EGFR丢失，继发ALK融合与BRAF突变案例频现

  非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，携带EGFR驱动突变的患者一线治疗首选EGFR-TKI。但不可避免地会发生耐药性，导致疾病进展，常见明确的耐药机制如EGFR靶内耐药突变（T790M等）和MET扩增等明确靶外耐药突变，还有一些潜在的耐药突变如ALK和BRAF通路的罕见耐药机制也越来越多，同样是耐药患者需要关注的重点。

  三代EGFR-TKI耐药突变频率1

  一、二代EGFR-TKI耐药突变频率2

  今天分享的2个案例就是携带EGFR驱动突变的NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗耐药后原突变消失，分别出现了BRAFV600E和ALK融合的罕见耐药机制，更换相应的靶向疗法显著延长患者的总生存期。

  案例1：EGFRE19del耐药后出现BRAFV600E突变

  一位60岁男性吸烟者，主诉咳嗽、乏力。胸部CT和右肺穿刺活检显示为IVB期肺癌伴多发肺、肝转移。基因检测结果为EGFR19E746_A750del缺失突变。患者接受伏美替尼（80mg/day）一线治疗27个月，随访胸部CT显示右肺结节增大，提示疾病进展，二线治疗接受培美曲塞联合顺铂化疗4个周期。一个月后，胸部CT扫描显示左侧出现大量胸腔积液和肝脏病变扩大，肿瘤肝组织的基因检测显示为BRAFV600E突变，于是三线治疗更换为接受达拉非尼+曲美替尼治疗，两个月后随访CT扫描显示左侧胸腔积液和肝转移改善，后续随访发现患者对靶向药物反应良好，保持健康，无复发迹象。

  案例2：EGFRG719X突变耐药后出现ALK融合

  一位77岁女性患者，无吸烟史，因咳嗽就诊。影像学检查显示左下叶存在结节（1.7x1.5cm），确诊为肺肿瘤且存在多发性脑转移。基因检测结果为EGFR18号外显子G719X突变。患者一线接受吉非替尼（250mg/day）治疗，耐受性良好，治疗持续了20个月。随后，外周血NGS检测未显示突变，二线治疗改为埃克替尼，但4个月后的重新评估显示肺和脑转移进展。然后患者接受6个周期培美曲塞和贝伐珠单抗的三线治疗，但脑部病变持续扩大，邻近水肿广泛。对进展的肺肿瘤组织再次活检，通过NGS检测发现存在ALK融合，开始使用阿来替尼四线治疗。两个月后复查发现肺部病灶缩小，脑部病灶消失，后续随访发现患者病情稳定，未见复发征兆。

  读案例提示

  1、EGFR-TKI在NSCLC治疗中被广泛应用，但耐药发生不可避免。BRAF突变和ALK融合作为罕见耐药机制虽然少见，但也不能忽视。不断探索潜在的EGFR-TKI耐药机制，对于制定更精准的个性化治疗方案至关重要。

  2、对于EGFR-TKI耐药后进展的肺癌患者，可对转移灶或液体活检进行多次动态基因检测。采用涵盖更多基因的NGSPanel可发现罕见扩增/突变，指导后续治疗。

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