NICHE-3研究带来dMMR结直肠癌治疗的新希望!

  近年来，免疫疗法快速发展，免疫检查点阻断(ICB)作为一种革命性的治疗手段，已在多种恶性肿瘤中显示出良好的疗效。在2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，荷兰癌症研究所的Peter de Gooyer博士分享了关于NICHE-3研究的最新成果，探索了纳武利尤单抗与relatlimab联合用于错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌(CRC)的新辅助治疗，其研究结果展示出了令人鼓舞的疗效。这一成果不仅为dMMR CRC的治疗提供了新的思路，也为未来的临床研究奠定了基础。接下来，我们将深入探讨NICHE-3研究的背景、方法和关键发现，期待为广大读者带来前沿的医学信息和深刻的思考。

  ICB已成为治疗包括dMMR CRC在内的多种转移性恶性肿瘤的主要手段。此外，免疫疗法已迅速引入疾病的早期阶段，并成为多种肿瘤类型的标准治疗。目前，非转移性dMMR CRC患者对新辅助ICB的反应率最高。大约15%的非转移性CRC存在MMR缺陷，这导致DNA修复机制失效，造成基因组的高度突变，频繁出现单核苷酸和框架移位突变，进而产生大量新抗原。

  NICHE-2研究对局部晚期dMMR结肠癌(CC)患者进行了新辅助纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗，其最新数据显示，111名患者的病理缓解率高达98%，其中病理完全缓解(pCR)率为68%，中位随访26个月无复发。此外，一些较小规模的研究进一步支持了新辅助ICB治疗dMMR CRC患者具有较高的病理缓解率和pCR率。

  淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)是一种免疫检查点受体蛋白，通常在T细胞经过长期抗原刺激后表达，是T细胞衰竭的标志。该抑制性受体与主要组织相容性复合物II类分子结合可下调T细胞的活性，同时增强调节性T细胞的抑制活性，因此LAG-3可作为潜在的治疗靶点。在黑色素瘤中，新辅助纳武利尤单抗与 LAG-3单抗relatlimab联合治疗显示出良好毒性特征和疗效。并且既往研究显示，在dMMR CC中，LAG-3存在高表达。基于以上信息，团队开展了针对dMMR局部晚期可切除CRC患者接受新辅助纳武利尤单抗与relatlimab联合治疗的临床研究。

  研究方法

  NICHE-3是一项多中心、非随机、开放标签的Ⅱ期临床研究。纳入标准：年龄≥18岁;局部晚期(≥T3和/或N+)dMMR可切除CRC患者;无远处转移迹象。主要排出标准：临床或放射学梗阻或穿孔迹象;既往接受过化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗;免疫缺陷病史或活动性自身免疫缺陷病史;需要每天服用 >10 mg泼尼松或等效药物。

  入组患者在第1天和第29天接受两个周期的纳武利尤单抗(480 mg)+relatlimab(480 mg)的短疗程治疗，随后在入组6-8周进行手术切除。通过对切除的原发肿瘤床和淋巴结进行中央组织病理学评估来评价缓解情况，并以残余活性肿瘤(RVT)的百分比进行量化。

  主要终点是病理缓解率，即RVT≤50%。次要终点包括安全性、主要病理缓解(MPR;≤10% RVT)和pCR(0% RVT)以及无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

  研究结果

  2022年12月15日至2024年4月4日，共筛选出67名患者，其中59名患者入组并纳入疗效和安全性分析。中位年龄为 65 岁(范围：21-85岁)，54%的患者为女性。11名患者(19%)确诊患有林奇综合征。大多数患者(63%)处于临床III期，根据CT评估，68%的患者肿瘤为cT4。

  疗效分析显示，从免疫治疗到手术的中位时间为7.6周(范围：6.4–34.3)，59名患者中有57名(97%)达到了主要终点。92%的患者实现了MPR，68%的患者实现了pCR。值得注意的是，仅接受一个周期新辅助治疗的三名患者均实现了MPR，其中包括一名pCR患者。三名患者出现了部分病理反应(RVT 11%-50%)。两名RVT为80%和90%的患者被列为无应答者。一名患者因患与免疫相关的肝炎和肾炎而长期服用免疫抑制剂，手术推迟了6个月。术后4个月，该患者出现了广泛的、永久性不可切除的肝转移瘤，经证实与原发结肠肿瘤存在 MMR 缺乏和克隆相关性，并接受了化疗。

  安全性分析显示， 59名患者都接受了手术，RO切除率为100%。淋巴结中位数为33个(范围：9-104个)。56名患者未出现治疗相关的手术延迟，3名患者因免疫相关不良事件(irAEs)导致手术延迟4周至26周不等。

  59 名患者中irAEs发生率为80%。最常见的irAEs为输液相关反应(29%)、甲状腺功能障碍(22%)、疲劳(20%)和皮疹/皮炎(17%)。6名患者(10%)出现了3-4级虹膜不良反应。3级irAEs包括肝炎(3%)、结肠炎(3%)和甲状腺功能亢进(2%)，一名患者出现4级肝炎。未发现心肌炎病例。

  研究结果表明，纳武利尤单抗与relatlimab联合治疗在局部晚期dMMR CRC患者中可获得较高的病理缓解率，因此有必要在更大规模的研究中进一步探讨这种治疗方法。