瑞戈非尼联合双重抑制剂，旨在为结直肠癌患者减毒增效！

  尽管治疗进展显著，转移性结直肠癌（mCRC）的五年生存率仍在14%左右。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗以氟尿嘧啶为基础的化疗失败的mCRC患者，但其毒性不容忽视，如手足皮肤反应、疲劳、腹泻和高血压。

  为减轻瑞戈非尼的副作用，一项研究探索了低浓度瑞戈非尼与双重JAK/HDAC小分子抑制剂（JAK/HDACi）的联合疗法。JAK/HDACi能够同时抑制JAK和HDAC家族酶，从而可能增强瑞戈非尼的抗肿瘤效果并降低其毒性。实验包括对不同遗传背景的正常结肠和CRC细胞进行测试，并使用患者来源的异种移植（PDX）和CRC转移模型评估疗效。

  结果显示，联合治疗显著降低了细胞活力，并减少了JAK、STAT3、EGFR等关键激酶的磷酸化，同时抑制了组蛋白和微管蛋白的去乙酰化。该治疗诱导了细胞周期停滞和细胞凋亡，全转录组分析表明，这种联合治疗调节了细胞凋亡、细胞外基质受体相互作用和粘着斑途径的分子。进一步的研究发现，该组合能够有效减少PDX肿瘤的生长和实验性转移，并在同源小鼠模型中增强了抗肿瘤免疫反应。

  药代动力学研究还表明，联合治疗提高了瑞戈非尼的生物利用度。因此，瑞戈非尼与JAK/HDACi的联合使用不仅在抗肿瘤效果上显著优于单独使用其中一种药物，还显著减少了毒性。这项研究为mCRC患者提供了一个有前景的治疗方案，建议进行进一步的临床试验以验证其实际效果。

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