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EGFR-MET双抗联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC无进展生存期达到两年

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/7/6 19:18:07
  在本期的新英格兰(NEJM)杂志中,一项III期国际随机试验引起了全球肺癌学家以及肺癌患者的瞩目:Amivantamab+lazertinib(一种EGFR-MET双特异性抗体和EGFR-TKI的联合疗法)在先前未经治疗或osimertinib预处理的表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出具有临床意义和持久的抗肿瘤活性,实验组患者的无进展生存期甚至达到了2年。这也意味着,在EGFR突变的晚期NSCLC中埃万妥单抗-拉泽替尼作为一线治疗的疗效优于奥西替尼。对于广大肺癌患者来说这无疑是联合疗法中极其难得的惊喜。

  NSCLC中的EGFR突变

  据估计,表皮生长因子受体基因(EGFR)的激活突变存在于15%至50%的非鳞状晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中。在EGFR突变中,85%~90%是外显子19缺失(Ex19del)或外显子21密码子p.Leu858Arg(L858R)的替换。

  EGFR突变型NSCLC的标准疗法

  目前Ex19del和L858R晚期NSCLC的一线治疗是奥西替尼,这是一种第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。在FLAURAIII期试验中,与第一代EGFR-TKIs相比,奥西替尼治疗改善了无进展生存期,其他第三代EGFR-TKI已获批。


EGFR-MET双抗联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC无进展生存期达到两年

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  EGFR-TKI的耐药性

  几乎所有患者后面都会对第三代EGFR-TKIs产生耐药性;耐药机制具有多样性和多克隆性。常见的可测量耐药机制是继发性EGFR通路改变和MET通路激活;然而,高达50%的患者对奥西替尼没有确定的耐药机制,这使得后续治疗的选择具有挑战性。

  EGFR-MET双特异性抗体

  Amivantamab是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体,具有独特的作用机制,包括配体阻断、受体降解以及通过其优化的Fc结构域参与免疫效应细胞(单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)。一线埃万妥单抗联合化疗(埃万妥单抗-化疗)和二线埃万妥单抗单药治疗已被批准用于EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者。与接受奥西替尼治疗NSCLC的患者相比,埃万妥单抗化疗也显著提高了无进展生存率。此外,埃万妥单抗单药治疗在MET外显子14跳过突变和MET扩增的患者中也有活性。

  新型EGFR-TKI

  Lazertinib是一种高选择性中枢神经系统(CNS)渗透的第三代EGFR-TKI,已显示出激活EGFR和p.Thr790Met(T790M)突变的有效性。Lazertinib对突变的EGFR具有选择性,这意味着安全性表明该药物适合用于联合治疗。在3期LASER301试验中,与吉非替尼相比,在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中,一线治疗lazertinib可改善无进展生存期。

  EGFR-MET双抗与EGFR-TKI的联合使用

  埃万妥单抗起初与拉泽替尼联合用于在奥西替尼治疗期间或之后疾病进展的患者。amivantamabb-lazertinib在广泛的继发性EGFR和MET改变中具有临床活性,包括在没有确定耐药机制的患者中。假设埃万妥单抗-拉泽替尼一线治疗可以主动解决下游耐药机制,改善临床结果。在I期CHRYSALIS试验中,Amivantamab-lazertinib治疗先前未治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者进行了评估所有20名入组患者均有应答,在33.6个月的中位随访中,50%的患者有持续应答并继续接受治疗。在36个月时,51%的患者没有疾病进展,85%的患者存活。

  研究的目标与重点

  研究者进行了一项III期国际随机MARIPOSA试验,以评估amivantamab-lazertinib作为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性,并与单独使用奥西替尼进行了比较。在本试验的第三组中,对患者进行拉泽替尼单药治疗,以评估联合治疗中各成分的贡献。

  研究方案

  在这项III期国际随机试验中,研究者以2:2:1的比例分配了先前未经治疗的EGFR突变(外显子19缺失或L858R),局部晚期或转移性NSCLC患者接受amivantamab-lazertinib(以开放标签方式),osimertinib(以盲法方式)或lazertinib(以盲法方式,评估治疗成分的贡献)。通过盲法独立中心评价,主要终点是埃万妥单抗-拉泽替尼组与奥西替尼组的无进展生存期。

  研究主要结果

  总体而言,1074名患者接受了随机分组(429名患者接受埃万妥单抗-拉泽替尼组,429名患者接受奥西替尼组,216名患者接受拉泽替尼组)。埃万妥单抗-拉泽替尼组的中位无进展生存期明显高于奥西替尼组(23.7个月vs16.6个月;疾病进展或死亡的风险比为0.70;95%置信区间[CI],0.58~0.85;P<0.001)。埃万妥单抗-拉泽替尼组86%的患者(95%CI,83-89)和奥西替尼组85%的患者(95%CI,81-88)出现客观反应;在确认有反应的患者中(amivantamab-lazertinib组336例,osimertinib组314例),中位反应持续时间分别为25.8个月(95%CI,20.1至无法估计)和16.8个月(95%CI,14.8至18.5)。在计划的中期总生存分析中,与奥西替尼相比,埃万妥单抗-拉泽替尼的死亡风险比为0.80(95%CI,0.61至1.05)。主要的不良事件是EGFR相关的毒性作用。因治疗相关不良事件而停用所有药物的发生率,埃万妥单抗-拉泽替尼组为10%,奥西替尼组为3%。

  研究的实际意义

  尽管大多数EGFR突变的晚期NSCLC患者对第三代EGFR-TKIs治疗有初步反应,但实际生存估计显示,5年后只有19%的患者存活,考虑到25%的患者在接受二线治疗前死亡,一线治疗的临床结果持续需要优于EGFR-TKI单药治疗。埃万妥单抗联合拉泽替尼的科学依据是主动解决对奥希替尼的耐药机制。在这项试验中我们发现,与奥西替尼相比,埃万妥单抗-拉泽替尼作为EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗,无进展生存期显著提高了。

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