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靶向治疗与生物标志物正在重塑胆管癌治疗的未来:FIGHT-202研究的分析

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/6/6 19:23:36
  FIGHT-202研究(NCT02924376)是一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验,旨在评估佩米加替尼在既往接受治疗的晚期或转移性胆管癌患者中的疗效和安全性。FIGHT-202结果分析近期发表在《ESMOOpen》杂志上,显示佩米加替尼在FGFR2融合或重排的患者中表现出显著的抗肿瘤活性,客观缓解率(ORR)为37.0%,中位无进展生存期(PFS)为7.0个月,总生存期(OS)为17.5个月,同时不良事件大多是可控的。

  胆管癌中的FGFR突变

  胆管癌占原发性肝癌的10%-25%和胃肠道肿瘤的3%,其发病率在逐年上升,老年患者和亚裔的发病率较高。胆管癌根据位置分为肝内胆管癌和肝外胆管癌,其中肝内胆管癌约占10%-56%。肝内胆管癌具有高度的基因异质性,40%-50%的患者有可操作的基因改变,如FGFR2融合和重排,这种改变在1%-13%的肝内胆管癌患者中被检测到,并与较长的OS相关。

  由于早期症状不明显,胆管癌通常在晚期确诊,导致许多患者失去手术机会。大约65%的患者在确诊时已无法手术,且多达一半的患者有淋巴结转移。化疗免疫疗法已成为晚期或转移性胆管癌的标准治疗,但其疗效仍有限。佩米加替尼是一种口服、选择性FGFR1-3抑制剂,用于治疗携带FGFR2融合或重排的不可切除的晚期胆管癌患者。在FIGHT-202研究中,佩米加替尼在这些患者中显示出显著的疗效。本文报告了FIGHT-202研究的延长随访期的疗效和安全性分析。


靶向治疗与生物标志物正在重塑胆管癌治疗的未来:FIGHT-202研究的分析


  研究设计

  FIGHT-202是一项开放标签、单臂、多中心的II期研究,在美国、韩国、英国、法国、意大利、泰国、德国、比利时、以色列、西班牙、日本和台湾地区的146个地点进行。研究纳入了147名晚期或转移性胆管癌患者,根据肿瘤FGF/FGFR改变状态分为三组:FGFR2重排或融合组(A组)、其他FGF/FGFR改变组(B组)和无FGF/FGFR改变组(C组)。初步分组基于本地实验室的基因检测结果,后面分组基于FoundationMedicine中心确认的下一代测序结果。所有患者每天口服13.5mg佩米加替尼,21天为一个周期(服药2周,停药1周),直至疾病进展、出现不可接受的毒性或其他停止治疗的原因。主要终点是A组患者的ORR,次要终点包括各组的ORR、PFS、DOR、DCR和OS。

  研究结果

  在后面数据截止时,A组中有93名患者为FGFR2融合,15名患者为FGFR2重排,常见的融合伙伴基因为BICC1(32例,29.6%)。B组中常见的FGF/FGFR改变为FRS2扩增(9例,45.0%),其次为FGF3、FGF4、FGF19扩增(5例,25.0%),以及FGFR2C382R点突变(4例,20.0%)。C组中常见的基因改变为CDKN2A(7例,41.2%)、KRAS(7例,41.2%)和IDH1(5例,29.4%)。

  治疗反应

  A组中位随访时间为42.9个月,ORR为37.0%。在93名FGFR2融合患者中,ORR为36.6%,其中2名患者(2.2%)达到CR,32名患者(34.4%)达到PR。在15名FGFR2重排患者中,ORR为40.0%,其中1名患者(6.7%)达到CR,5名患者(33.3%)达到PR。

  A组患者的中位DOR为9.1个月。在达到CR或PR的患者中,30.0%的患者缓解持续时间超过12个月。DCR为82.4%。104名有基线后目标病灶测量的患者中,有93名患者病灶直径减少,48名患者病灶直径减少超过30%。

  B组和C组中均未观察到客观缓解。B组中位随访时间为47.5个月(范围43.7-51.1个月),C组为51.9个月(范围49.5-53.7个月)。

  生存期

  A组的中位PFS为7.0个月,12个月PFS率为32.3%。中位OS为17.5个月,12个月OS率为67.6%。B组和C组的中位PFS分别为2.1个月和1.5个月,中位OS分别为6.7个月和4.0个月。

  安全性

  所有患者均出现一种或多种治疗期间的不良事件,101名患者(68.7%)出现了≥3级的TEAEs。常见的任何级别的不良事件是高磷血症(58.5%)、脱发(49.7%)和腹泻(47.6%)。常见的≥3级不良事件是低磷血症(14.3%)、口腔炎(6.8%)和关节痛(6.1%)。TEAEs导致42.2%的患者暂停用药,13.6%的患者减量,10.2%的患者停药。

  胆管癌靶向治疗的未来

  在FIGHT-202研究的分析中,佩米加替尼在既往治疗的晚期或转移性胆管癌患者中显示出持续的临床益处,特别是在具有FGFR2重排或融合的患者中。这一结果强调了早期分子检测在胆管癌中的重要性,以便识别出有可能从靶向治疗中受益的患者。与历史上对胆管癌二线治疗的有限反应相比,佩米加替尼的成功代表了向个性化医学的转变。

  目前,多国治疗指南建议不仅基于FGFR2改变,还基于MSI-H、ERBB2阳性、NTRK融合阳性、BRAF和IDH1突变的生物标志物指导治疗。尽管目前靶向治疗被推荐为二线治疗,但将这些发现推广到一线治疗可能会改善具有特定基因组改变的胆管癌患者的临床结果。FGFR抑制剂在胆管癌中的临床应用受到原发和继发耐药性的限制,因此理解肿瘤耐药机制至关重要。FIGHT-202显示,具有肿瘤抑制基因共存改变的患者的PFS显著缩短,TP53和PBRM1共存改变与显著缩短的OS相关。尽管存在这些挑战,FGFR抑制剂结合肿瘤微环境靶向疗法有望改善特定患者群体的临床结果。

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