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ASCO2024:值得关注的肝癌新兴疗法

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/6/4 22:49:47
  1.靶向GPC3的CAR-T疗法在晚期肝细胞癌中展现潜力

  GPC3是一种在肝细胞癌中高度表达的表面抗原,而在健康组织中几乎不存在。靶向GPC3的CAR-T细胞疗法为晚期肝细胞癌患者提供了新的治疗希望。C-CAR031是一种自体GPC3靶向的CAR-T细胞,并配备显性负性TGF-b受体II,以增强治疗效果。

  这项初次人体开放标签剂量递增试验纳入了24名GPC3+的晚期肝细胞癌患者,这些患者在接受至少一线系统治疗失败后,接受了C-CAR031的静脉输注,并进行了标准的淋巴清除。研究结果表明,在接受治疗的患者中,91.7%的患者出现了细胞因子释放综合征,但没有观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。常见的3级或以上不良事件包括淋巴细胞减少症(100%)、中性粒细胞减少症(70.8%)、血小板减少症(37.5%)和转氨酶升高(16.7%),所有不良事件均可逆。

  在疗效方面,研究显示,22名可评估患者中,有90.9%的患者肿瘤缩小,中位缩小率为44.0%。总体疾病控制率为90.9%,ORR为50.0%,在高剂量组中达到57.1%。这表明C-CAR031在经过大量治疗的晚期肝细胞癌患者中展现出可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究团队表示,这一结果为晚期肝细胞癌的治疗提供了新的希望,期待未来的进一步研究能够验证这些初步发现

  2.1b期PERIO-02试验发现TLR-9通过HAI治疗肝癌安全可控

  单药ICIs在晚期肝细胞癌和肝内胆管癌患者中只显示出有限的生存益处。为了应对这一问题,研究人员正在探索SD-101,一种C类TLR-9激动剂,它能耗竭髓源性抑制细胞并广泛刺激肿瘤微环境。由于传统输液方法的安全性问题和分布限制,该研究调查了使用压力增强药物递送的肝动脉灌注(HAI)SD-101以增强ICI的响应性。

  PERIO-02试验是一项开放标签的I期研究,评估通过HAI给药的SD-101在肝细胞癌和ICC中的安全性和有效性(NCT05220722)。该试验包括SD-101单独使用(A组)、与帕博利珠单抗联合使用(B组)或与纳武单抗和伊匹木单抗联合使用(C组)的剂量递增队列。初步结果显示,在C组4mg剂量水平的三名患者中,所有患者均实现疾病控制,其中一名患者在肝脏中实现完全CR,一名患者PR(31%),一名患者SD。该组的中位PFS超过120天,中位OS尚未达到。

  研究还显示出显著的免疫反应,包括肝肿瘤中的CD4和CD8T细胞增加,以及CD8T细胞比率的提高。基因表达分析显示,肝肿瘤和周围正常肝组织中Th1编程增加,以及颗粒酶A、IFNγ和CXCL10的表达增加。血浆标志物变化包括IL-2R和CXCL10水平的增加,以及IL-17A、IDO和NT5E(CD73)水平的降低。这些发现表明,通过PEDD进行HAI给药的SD-101耐受性良好,并显示出鼓舞人心的免疫学和临床活性,支持进一步在C组中的入组。

  3.E7386联合仑伐替尼在晚期肝细胞癌中的I期临床研究取得进展

  E7386是一种初创的抗癌药物,正在全球开放标签的Ib期102研究(NCT04008797)中与仑伐替尼联合使用。在2024ASCO上,研究团队描述了102研究在子宫内膜癌和肝细胞癌患者中的剂量扩展部分(摘要TPS3169)。研究作者指出:“Wnt/β-catenin信号通路参与了影响细胞增殖、分化和极性的基因表达控制。E7386是一种口服可用的Wnt/β-catenin信号通路调节剂。”

  剂量递增部分的102研究显示,E7386与仑伐替尼的组合具有可控的安全性。晚期实体瘤的推荐剂量为E7386120mgBID加仑伐替尼14mg或20mgQD。研究作者报告称,常见的任何级别的治疗中出现的不良事件是恶心、呕吐、高血压、腹泻和蛋白尿。常见的3级或更高级别的TEAE是蛋白尿和GGT水平升高。在接受研究药物治疗后至少进行了一次肿瘤评估的34名患者中,5名患者实现了确认的PR。

  102研究的剂量扩展阶段将评估E7386加仑伐替尼在子宫内膜癌或肝细胞癌患者中的安全性、耐受性和有效性。肝细胞癌患者(约60人)将以2:1的比例随机分配接受E7386加仑伐替尼或仑伐替尼单药治疗,周期为28天。子宫内膜癌患者(约30人)仅接受E7386120mgBID加仑伐替尼14mgQD的组合治疗。研究者将根据RECISTv1.1每8周评估肿瘤,并在后一次给药后30天内或开始新抗癌治疗前监测并记录不良事件。符合条件的患者包括年龄≥18岁、ECOG体能状态0-1且确诊为晚期、不可切除或复发性实体瘤的成人。在肝细胞癌患者中,其他资格标准包括Child-Pugh评分为A,BCLC分期为B或C。此外,患者应接受过一种IO治疗方案,并在IO治疗后进展。IO治疗不适用的患者不应接受过系统治疗。

  4.Zanidatamab在HER2扩增胆道癌中的疗效令人鼓舞

  Zanidatamab在既往治疗的晚期HER2扩增胆道癌患者中显示出持久的抗肿瘤活性,根据在ASCO年会上发布的2B期HERIZON-胆道癌-01研究结果。接受zanidatamab单药治疗的患者中超过一半生存时间至少一年,且中位OS超过15个月。

  局部晚期或转移性胆道癌患者在一线治疗后病情进展,通常从后续治疗中获得的临床获益有限,只有约5%的患者对二线化疗有反应,中位OS约为6到9个月。HERIZON-胆道癌-01试验评估了zanidatamab单药治疗HER2扩增胆道癌患者的效果。研究包括87名参与者,主要终点为HER2阳性疾病患者的ORR。

  在中位随访21.9个月时,确认的ORR保持在41.3%。随着随访时间延长,一名患者从部分应答转为完全应答,中位应答持续时间增加到14.9个月。HER2阳性队列的大多数患者在6个月(80.3%)和12个月(56.2%)时仍然存活,中位OS为15.5个月。安全性分析显示,96.6%的患者出现了治疗引起的不良事件,常见的是腹泻、输液相关反应和射血分数降低。试验结果突显了zanidatamab作为HER2扩增胆道癌非化疗选择的潜力,其副作用可控且具有显著的临床获益。

  5.BOLD-100在消化道癌症治疗中的二期临床试验显示出显著疗效

  BOLD-100是一种初创钌基抗癌剂,通过调节未折叠的蛋白质反应、活性氧的产生和诱导DNA损伤来诱导细胞应激。年ASCO消化道癌症研讨会上展示了其二期临床试验(NCT04421820)的积极成果,该试验评估了BOLD-100联合标准护理FOLFOX在治疗晚期胃肠道癌患者中的疗效。

  本次ASCO大会上胆道癌和胃癌研究数据以海报展示:胆道癌患者中位PFS为6.0个月,中位OS为7.3个月,DCR达83%。而在胃癌患者中,中位PFS为4.2个月,中位OS为7.9个月,DCR为72%。这些结果显著优于现有标准治疗,显示了BOLD-100的潜在疗效。

  该研究的数据不仅表明了BOLD-100在治疗这些难治性癌症中的显著疗效,还展示了其良好的安全性。BoldTherapeutics计划继续推进这一疗法,预计将在本月晚些时候启动针对结直肠癌的多国二期随机临床试验,并为关键的三期试验做好准备。

  6.IBI343初步结果显示对晚期胰腺癌和胆道癌的安全性和有效性

  在中国和澳大利亚进行的I期研究中,评估了IBI343(抗CLDN18.2ADC)在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。2023年12月19日,共有35名晚期胰腺导管腺癌或胆道癌患者入组,所有患者至少接受过一次系统治疗,中位治疗次数为2次。

  截至2024年1月15日,25名受试者进行了至少一次基线后肿瘤评估。7名患者(5名胰腺导管腺癌患者,2名胆道癌患者)达到了PR,ORR为28.0%(95%CI:12.1-49.4),DCR为80.0%。在6mg/kg剂量组中,13名CLDN18.21/2/3+≥60%的患者中有5名达到了PR,ORR为38.5%,DCR为84.6%。在这一亚组中,10名晚期PDAC患者的ORR为40%。DoR和PFS数据尚不成熟。

  在安全性方面,80.0%的受试者经历了治疗相关不良事件,常见的不良事件为贫血(42.9%)、中性粒细胞计数减少(28.6%)、恶心(25.7%)、呕吐(25.7%)和白细胞计数减少(22.9%)。25.7%的参与者出现了3级或以上的治疗相关不良事件,没有因治疗相关不良事件导致的死亡。

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