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突破奥希替尼耐药难题!15种四代EGFR靶向药一文盘点

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/5/10 20:54:15
  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的理想手段。在EGFR突变型肺癌人群中,随着吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等药物的研发上市,无数EGFR患者生存获益。三代靶向药奥希替尼帮助很多肺癌患者成功“续命”,然而奥希替尼治疗后进展的靶向治疗,目前没有任何药物获批。常规化疗或化疗联合免疫治疗的疗效并不乐观,第四代EGFR-TKI的上市成为万众瞩目的焦点。

  对目前15种四代EGFR-TKI进行整理,期待突破奥希替尼耐药难题!

  1、BLU-945

  BLU-945是研究进展较快的第四代EGFR-TKI之一。

  BLU-045作为单一疗法或与奥希替尼联用的FIH(first-in-human)临床I/II期试验(SYMPHONY研究)于2021年启动(NCT04862780)。2023年美国癌症研究学会(AACR)上报道的SYMPHONY研究的成果表明:纳入33例EGFR突变的NSCLC患者中,BLU-945治疗后肿瘤明显缩小,1例患者达到部分缓解(PR),安全耐受性良好。

  在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,新研究结果公布:在疗效方面,共10例患者肿瘤缓解达到PR。在多线治疗后的EGFR突变NSCLC患者中,BLU-945单药治疗展现出一定的疗效,安全性可耐受,不过疗效持续时间有待提高。此外,BLU-945联合奥希替尼治疗结果显示,在安全性良好的情况下,奥希替尼耐药患者的疗效可观。

  2、EAI045(EAI001)

  2016年发表在Nature上的《OvercomingEGFRT790MandC797Sresistancewithmutant-selectiveallostericinhibitors》[1]报道了EAI001及其优化分子EAI045,这是突破三代EGFR-TKI耐药的初次应用尝试。

  EAI045抑制EGFR的“激活器”亚基,单体形式的EGFR分子对其敏感,因此,当与EGFR二聚体形成干扰抗体如西妥昔单抗联用时可以起到更好效果。体内体外实验均证实,EAI045+西妥昔单抗的组合在L858R/T790M±C797SBa/F3细胞和L858R/T790M±C797S基因工程小鼠模型中均显示出理想的抑瘤效果。

  未来,EAI045联合西妥昔单抗可能成为L858R/T790M双重突变或L858R/T790M/C797S三重突变的肺癌患者的治疗策略之一。

  3、JBJ-04-125-02

  JBJ-04-125-02基于EAI045的潜在临床应用缺陷开发,即EAI045需与西妥昔单抗联合用药,虽然对野生型EGFR具有很好的选择性,但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象,对野生型EGFR产生毒副作用。

  JBJ-04-125-02作为单药使用在L858R/T790M/C797S突变模型的体内和体外实验中显示出较EAI045更显著的抑瘤效果。与奥希替尼联用形成双重EGFR抑制剂组合应用于多种小鼠模型中,不仅可以导致细胞凋亡增强,还可延缓耐药性的发生。


突破奥希替尼耐药难题!15种四代EGFR靶向药一文盘点


  然而,在H1975cells细胞系(与人类肺癌细胞更为相似)及异种移植模型如GEM模型中,JBJ-04-125-02单药疗效较差,可能与EGFR二聚体水平较高有关。

  4、JBJ-09-063

  2022年在NatureCancer上报道的JBJ-09-063是研究者针对JBJ-04-125-02的再进一步改进。与JBJ-04-125-02相比,JBJ-09-063对EGFR-TKI耐药的模型,如EGFRT790M突变和C797S突变,都具有更良好的治疗效果。

  相比于JBJ-04-125-02和奥希替尼,JBJ-09-063对EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S的抑制作用更强,且不受C797S突变的影响。

  在EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797SBa/F3细胞系中,JBJ-09-063比JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制作用更强(约10倍),对EGFR磷酸化抑制的作用也更强。

  5、布格替尼

  布格替尼是一种ALK/EGFR抑制剂,2020年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ALK阳性的NSCLC患者,研究报道其对Del19/T790M/C797S三重突变的肺癌细胞也有一定的抑制效果。在一项临床回顾性研究中,5名接受布格替尼+西妥昔单抗的联合治疗EGFR-Del19/T790M/C797S的NSCLC患者中达到了60%的完全缓解(CR)和较高的疾病控制率(DCR),远高于接受顺铂化疗方案的对照组。

  6、BI-4020

  2019年的一篇研究报道了名为BI-4020的小分子在EGFR-Del19/T790M/C797S突变型NSCLC模型中每日口服10mg/kgBI-4020的体内疗效测试。BI-4020诱导所有10个肿瘤模型的强烈消退,所有小鼠对这种治疗具有良好的耐受性。此外,进一步的临床前和临床研究有待开展。

  7、U3-1402(HER3-DXd)

  U3-1402是一种抗HER3抗体-细胞毒性药物的偶联物。研究者发现在奥希替尼耐药性细胞PC9AZDR7中HER3表达明显增加,U3-1402的给药显着抑制了PC9AZDR7异种移植肿瘤模型的生长。

  在U3-1402应用于晚期NSCLC的I期临床试验中,有89%的患者接受过奥希替尼,78%的患者观察到了各种EGFR-TKI耐药相关突变,研究结果显示既往接受过各种EGFR-TKI(包括奥希替尼)的63例患者中,客观缓解率(ORR)为63%(95%CI,35.4–84.8),中位无进展生存期(PFS)为7.6个月(95%CI,5.4–13.7)[6]。进一步II期试验正在进行中,相关结果值得期待。

  8、BBT-176

  BBT-176是另一种靶向C797S的第四代EGFR-TKI[7]。在体外实验中BBT-176对基于19Del的突变(19Del/C797S和19Del/T790M/C797S)的抑制作用强于基于L858R的突变。体内实验证明BBT-176单药或与奥希替尼联合使用在患者来源的EGFR-19Del/C797S、EGFR19Del/T790M/C797S和EGFR-19Del异种移植模型中有效。

  BBT-176的I/II期临床试验于2021年3月注册开展(NCT04820023),截至2022年5月,共有25名患者入组,2022年世界肺癌大会(WCLC)上公布的数据显示耐受性良好,安全性可接受。

  9、Amivantamab(JNJ-61186372)

  Amivantamab(JNJ-61186372)是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体,是第一种被批准用于既往含铂化疗失败的EGFR-20ins突变的晚期NSCLC患者的药物。除了靶向EGFR-20ins这种耐药难治性突变型,也有将Amivantamab应用于L858R/T790M/C797S三重突变的病例报道,患者出现了迅速且持久的缓解。

  10、JIN-A02

  2022年WCLC大会上公布了另一项四代EGFR抑制剂JIN-A02的临床前研究结果,其在双重或三重突变的体内体外模型(Del19/T790M或Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)中表现出强大活力,对一些罕见突变位点Del19del/T790M/L718Q也有效[9]。JIN-A02的I/II期临床试验正在进行当中。

  11、H002

  H002是在2022年AACR(美国癌症研究协会年会)上公布的一种四代EGFR-TKI,突出特点为其高选择性。在细胞和动物实验中,H002对单突变(Del19或L858R)、二重突变(Del19/T790M或L858R/T790M)和三重突变(Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)均有显著抑制作用,其安全性在大鼠和犬类中得到初步证实,在大鼠中还观察到其可以通过血脑屏障。H002I/II期临床试验已于2022年8月完成首例受试者给药。

  12、LS-106

  LS-106是由我国研究者发现报道的一种四代EGFR-TKI。在无细胞系统中LS-106可抑制EGFR-Del19/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M/C797S、EGFR-L858R/T790M和野生型EGFR,细胞实验和动物实验也证实了其对EGFR-Del19/T790M/C797S的抑制能力。

  13、HJM-561

  HJM-561也是一种由我国研究者首先报道的选择性降解含有EGFRC797S的三重突变体的小分子。HJM-561有效抑制Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797SBa/F3细胞的增殖,同时保留表达野生型EGFR的细胞。口服HMJ-561,在EGFR-Del19/T790M/C797S驱动的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。

  14、QLH11811

  QLH11811是基于Brigatinib研制的一种四代EGFR-TKI,2022年ACCR上以摘要的形式公布了其临床前研究结果:细胞实验和异种移植模型中证实QLH11811对二重及三重突变型包括EGFRex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、ex19del/C797S或L858R/C797S等均具有较强的抑制效果,并对七种患者来源的奥希替尼耐药模型都具有较好的作用。

  QLH11811已于2022年8月在我国获批临床。

  15、BPI-361175

  BPI-361175的临床前研究结果同样于2022年在ACCR以摘要形式披露,其对多种单重、双重、三重突变体在体内体外均表现出较强的抑制活性,并对脑转移模型显示出生存期延长作用。临床I/II期试验正在我国进行中。

  其他

  目前,越来越多靶向三重EGFR突变的抑制剂被报道,如各种Brigatinib衍生物[14-15],包括已获批进入临床试验阶段的TQB3804、BPI-361175、HS-10375和DAJH-1050766,以及URP1444[16]等。四代EGFR-TKI在一条充满期许和希冀的赛道上角逐,我们期待有更多黑马出现,为NCSLC耐药患者带来新曙光。

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