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十年生存率高达75%,癌症DC疫苗联合TLR疗法登上自然子刊

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/5/9 22:52:42
  近期发表在自然通讯杂志上的一篇文章更新了一项二期临床试验的长期随访数据。这项研究中研究人员探索了针对新诊断或复发的WHOIII-IV级恶性胶质瘤患者的免疫治疗方法。研究专注于通过添加Toll样受体(TLR)激动剂poly-ICLC或resiquimod,增强自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞(ATL-DC)疫苗的效果。

  恶性胶质瘤,如胶质母细胞瘤,由于其侵略性和对常规疗法的有限响应而构成了巨大的挑战。既往研究显示III级神经胶质瘤的5年生存率仅为25-30%,而这项研究中III级以上神经胶质瘤患者十年生存期达到惊人的75%。

  研究使用ATL-DC疫苗可以诱导局部和系统性抗肿瘤反应,通过整合TLR激动剂,从而增强免疫反应。TLR激动剂包括激活树突状细胞和T细胞等多种免疫细胞。包括poly-ICLC和resiquimod这样的TLR激动剂增强了免疫系统识别和对抗癌细胞的能力,使它们成为与树突状细胞疫苗结合使用的优秀候选者。

  研究方法

  这项在加州大学洛杉矶分校进行的单中心、随机、开放标签的多臂二期临床试验从2010年至2014年进行,涉及高级别WHOIII至IV级胶质瘤患者。

  研究纳入了23名18岁以上的新诊断或复发的高级别恶性胶质瘤患者,所有新诊断的患者都接受了标准的手术、放疗和化疗处理。根据随机分组,患者接受与自体肿瘤裂解物脉冲的树突细胞(ATL-DC)疫苗联合的安慰剂、表皮内注射的resiquimod或肌肉注射的poly-ICLC。治疗包括三次定期的表皮内疫苗注射,随访包括定期监测生命体征、KPS评分、血液学和血清学指标,以及神经学和体格检查。

  MRI扫描在治疗前和每两个月进行一次,以评估疾病进展情况。安全性通过监测不良事件发生情况来评估,不良事件按照NCI普通毒性标准的不良事件v.4.0进行分类。此外,通过CyTOF和RNA测序等先进的分子技术来识别与治疗效果相关的免疫反应和潜在生物标志物。

  结果

  共有23名高级别胶质瘤患者接受了包括自体肿瘤裂解物脉冲的树突细胞(ATL-DCs)疫苗的治疗。患者被随机分配到三个不同的治疗组:9名接受TLR-7/8激动剂resiquimod、9名接受TLR-3激动剂poly-ICLC、5名接受安慰剂。治疗方案包括初始的三次双周注射,随后每四个月进行一次加强注射。

  治疗相关的不良事件主要为1-2级,包括皮疹(39%)、发热(35%)、和疲劳(26%)。研究中未观察到任何3-4级的严重不良事件。

  通过对治疗前后患者的外周血单个核细胞(PBMCs)进行整体RNA测序,发现与单独使用ATL-DC相比,TLR激动剂能显著增强干扰素刺激基因(ISGs)的表达。具体来说,与安慰剂组相比,接受TLR激动剂处理的组显示出I型和II型干扰素下游基因集的更高富集,尤其是在III级和IV级胶质瘤患者中较为显著。此外,这些治疗组在外周血中ISGs的表达增加,显示出干扰素反应的显著提高。这些发现表明,TLR激动剂的添加可以显著增强ATL-DC疫苗的免疫激活效果。

  通过CyTOF对部分患者的外周血单核细胞(PBMC)进行了深入分析。治疗后,接受TLR激动剂的患者组表现出经典单核细胞Ki67阳性增生的显著增加,以及CD14表达增加。此外,这些患者的CD4+T细胞中PD-1表达上升,而T细胞耗竭相关的CD38和CD39表达下降,表明TLR激动剂的添加增强了T细胞的活性和健康状态。

  通过单细胞RNA测序分析了患者在治疗前后的免疫细胞变化,确认了多种T细胞和单核细胞亚群体的差异表达。TLR激动剂处理的样本中,与干扰素响应相关的基因表达增加,显示了免疫反应的增强。

  长期随访数据

  患者治疗后的中位随访时间为2.2年,而长期存活者的随访时间已超过10年。所有参与者中位无病生存期(PFS)为8.1个月,中位总生存期(OS)为26.6个月。治疗组间生存期存在显著差异,其中接受poly-ICLC的组别在无病生存期和总生存期都表现出较好的结果(PFS为31.4个月,OS为52.5个月)。IDH突变/III级病例中,接受poly-ICLC治疗的患者生存期显著延长,所有4名患者在数据截止日期仍然存活(其中3名患者的生存期>120个月,1名患者>112个月)。分析表明,接受poly-ICLC和resiquimod治疗的患者具有较低的病情进展风险和死亡风险,其中poly-ICLC组在降低死亡风险方面表现更为显著。

  通过MR影像监测,与接受安慰剂治疗的组相比,接受poly-ICLC治疗的患者肿瘤体积增长速度较慢。在几名长期存活者中,接受ATL-DC/poly-ICLC治疗后MRI上的T2/FLAIR信号增强,这些观察结果提示该治疗组合可能有效延缓了肿瘤进展。

  此外,患者接受TLR激动剂辅助的ATL-DC治疗后,外周血免疫细胞中的干扰素激活程度与患者的总生存期和无病生存期显著相关。干扰素基因组得分高的患者具有更长的生存期。多变量分析显示干扰素基因组得分是一个重要的肿瘤复发和死亡的预测因子。

  总结

  这项研究发现,与恶性胶质瘤患者一起使用ATL-DC疫苗接种加TLR激动剂(poly-ICLC或resiquimod)能够产生系统性的干扰素激活信号,这与患者的整体生存期相关。特别是,在接受poly-ICLC组合疗法的III级瘤患者中,一些患者在数据截止日期后仍然存活,生存时间显著长于接受resiquimod或单独ATL-DC疫苗接种的患者。此外,分析还表明,干扰素基因集得分是肿瘤复发的一个重要预测因素。虽然这项研究的主要目的是进行免疫生物标记物分析,而不是生存分析,但长期生存数据支持了继续进行这些免疫疗法组合的临床试验的必要性。

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