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市场上的产品与开发中的创新疗法

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/5/8 21:14:18
  自2000年代初初次批准抗体药物偶联体(ADCs)以来,其发展迅速,目前已有14种ADC药物被获批,超过100种正在临床开发中。在肺癌和乳腺癌领域,多种ADC已被批准并广泛使用,包括用于治疗HER2突变非小细胞肺癌的trastuzumabderuxtecan,以及治疗乳腺癌的trastuzumabemtansine和T-DXd等。下面我们将探讨已经上市的ADC药物以及当前处于开发阶段的ADC药物。

  肺癌

  TrastuzumabDeruxtecan(T-DXd):

  在Destiny-Lung01试验中,用于HER2突变的转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)患者,显示出55%的客观反应率(ORR)。

  在Destiny-Lung02试验中,降低剂量后显示出49.0%的ORR,与高剂量的56.0%ORR相比,安全性更优,与低剂量相关的药物性间质性肺病(ILD)发生率为12.9%,相比高剂量的28.0%,明显更低。

  PatritumabDeruxtecan(HER3-DXd):

  在一项针对局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的I期研究中,作为后线疗法显示出39%的ORR。

  在HERTHENA-Lung01II期研究中,评估在相似临床设置下的疗效,报告了29.8%的ORR,患者中有20.0%的颅内反应率(33.3%未接受过放疗的患者)。

  DatopotamabDeruxtecan(Dato-DXd):

  在TROPION-Lung01III期试验中,Dato-DXd与docetaxel比较,显示出更高的ORR(26.4%VS12.8%)和更好的无进展生存期(PFS,4.4个月VS3.7个月)。

  在一项针对带有可行动基因改变(AGAs)的患者的II期TROPION-Lung05研究中,Dato-DXd表现出35.8%的ORR。


市场上的产品与开发中的创新疗法


  SacituzumabGovitecan(SG):

  在名为EVOKE-1的III期试验中,与docetaxel比较,SG未能达到总生存期(OS)的主要终点。然而,在之前未对PD-L1疗法有反应的预定义亚组中,报告了中位生存期相比docetaxel而言,有3个月的改善。

  此外,SG在与pembrolizumab联合使用时,在I期试验中显示出较好的活性,特别是在PD-L1TPS≥50%的患者中,显示出69%的ORR。

  TelisotuzumabVedotin:

  在一项与奥希替尼联合的Ib期试验中,用于EGFR突变且c-MET过表达的非小细胞肺癌患者,显示出58%的ORR。

  TusamitamabRavtansine:

  在一项I期试验中,针对非鳞状非小细胞肺癌并显示出高CEACAM5表达的患者,显示出20.3%的ORR,但该ADC的III期CARMEN-LC03试验未能证明显著的PFS优势,已停止开发。

  IfinatamabDeruxtecan:

  IfinatamabDeruxtecan在针对小细胞肺癌的I/II期研究中,对抗性小细胞肺癌的患者子组中显示出52.4%的ORR。

  HS20093:

  HS20093在剂量递增试验中显示出35%的ORR,其中小细胞肺癌患者的部分反应率为77.8%。

  MecbotamabVedotin:

  针对AXL的ADC,显示出在肿瘤微环境条件下的活性。正在与PD-1抑制剂联合或单独评估其在转移性非小细胞肺癌中的疗效。

  ABBV-011和LorvotuzumabMertansine:

  这两款ADC正在开发中,针对的是小细胞肺癌。

  在现有标准治疗(SoC)中整合ADC对于具有肿瘤基因改变的非小细胞肺癌患者可能是一个有效的治疗选项。例如,T-DXd在HER2突变的非小细胞肺癌中,正在进行一项比较其作为一线治疗与当前SoC的III期试验(Destiny-Lung04)。其他ADCs的整合情况较不明确,如HER3-DXd在HER3表达不一的患者中显示活性,尤其是在EGFRTKI抗药性患者中,当前正在进行HERTHENA-Lung02的III期试验和与奥希替尼联合的I期试验。Dato-DXd等针对TROP2的ADC显示在包括EGFREx19del和L858R突变的患者中有更好的活性,正在AVANZAR,TROPION-Lung07和TROPION-Lung08的III期试验中进一步评估其作为一线治疗的可能性。尽管一些针对现有二线化疗docetaxel的晚期临床试验未达到主要终点,但ADCs在早期肺癌的治疗潜力和在特定亚组中改善结果的可能性正在被探索。

  乳腺癌

  TrastuzumabEmtansine(T-DM1):

  作为辅助治疗用于早期HER2阳性乳腺癌(EBC)患者,基于III期KATHERINE试验的结果获得EMA和FDA的批准。

  TrastuzumabDeruxtecan(T-DXd):

  在Destiny-Breast03III期试验中,作为HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)的二线及以上治疗,显示中位无进展生存期(PFS)为28.8个月对比T-DM1的6.8个月。

  在颅内反应率方面,T-DXd的数据为63.9%,对比T-DM1的33.4%,显示对脑转移的显著治疗效果。

  在Destiny-Breast04III期试验中,针对HER2低表达的MBC,在之前的化疗后使用T-DXd,显示中位PFS为9.9个月对比治疗医师选择的治疗(TPC)的5.1个月,中位总生存期(OS)为23.4个月对比16.8个月。

  SacituzumabGovitecan(SG):

  在ASCENTIII期试验中,用于未选择生物标记物的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC),显示中位OS为12.1个月对比TPC的6.7个月。

  在TROPiCS-02III期试验中,用于HR+/HER2-MBC的三线及以上治疗,显示中位PFS为5.5个月对比TPC的4.0个月,中位OS为14.4个月对比11.2个月。

  DatopotamabDeruxtecan(Dato-DXd):

  在TROPION-Breast01III期试验中,针对接受过1-2线化疗的未选择生物标记物的HR+/HER2-MBC患者,显示中位PFS为6.9个月对比TPC的4.9个月。

  ADC在乳腺癌治疗中已被广泛应用,但在优化使用方面仍面临一些挑战,如治疗顺序、联合用药、在早期乳腺癌(EBC)和作为转移性乳腺癌(MBC)维持治疗的使用。

  值得注意的是,T-DXd已成为HER2阳性MBC的主要治疗选择,而对于HER2低表达的MBC,它是根据Destiny-Breast04试验成为二线治疗选择。SG则是基于TROPiCS-02试验结果,在HR+/HER2-MBC中作为二线或三线治疗选择,并正在作为mTNBC一线治疗进行评估。此外,T-DM1因KATHERINE试验结果被证实是EBC中的有效辅助治疗选项,而T-DXd在Destiny-Breast05试验中的评估可能改变当前治疗标准。

  下一代ADC药物

  下一代ADC的开发正在考虑通过改进核心组成部分来提高其效能和安全性。利用更先进的癌细胞表面蛋白图谱(如CancerSurfaceomeAtlas),可以更好地识别潜在的抗体靶标,选择那些主要或专有表达在肿瘤细胞上、能在结合后内化且非分泌性的抗原。此外,双特异性抗体的使用可以同时引发针对癌细胞的免疫应答和通过靶向释放有效载荷来杀死癌细胞。

  链接技术的改进,如使用pH敏感的可裂解链接物,可在肿瘤微环境中释放细胞毒性有效载荷,增强旁观者效应,同时减少循环中的有效载荷释放,从而减少非靶向毒性。

  此外,探索使用肽类或放射性核素等不同类型的有效载荷也是活跃的研究领域。例如,一种新型的针对EGFR的ADC载荷BCL-XL抑制剂(ABBV-637)在前临床研究中显示,与多西他赛联用可以在EGFR突变的非小细胞肺癌异种移植模型中获得完全缓解。

  此外,研究人员正在探索将ADC与其他治疗方法如免疫检查点抑制剂和小分子抑制剂结合使用,以克服单一疗法的局限性并提高治疗效果。例如,正在评估与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用的策略,以激活患者自身的免疫系统对抗癌症。这些创新方法预示着ADC在癌症治疗中将扮演越来越重要的角色,为患者带来更多的希望和治疗选择。

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