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胆道癌一线及二线治疗

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/5/7 21:19:07
  在2024年4月26日至27日,中国临床肿瘤学会(CSCO)的年度指南会议在济南成功举办。本次会议汇聚了来自全国的肿瘤治疗专家,共同讨论和更新临床治疗指南。其中肝胆领域一大亮点是来自北京大学肿瘤医院的周军教授特别介绍了胆道癌二线治疗的新推荐证据,包括近期的一系列创新治疗方法和临床研究成果。周教授详细阐述了包括T-DXd治疗HER2阳性胆道癌患者在内的几项关键研究,为未来的治疗方案的更新提供了科学依据和新的视角。

  晚期胆道癌一线治疗

  TOPAZ-1研究

  关键数据:中位OS:12.9vs11.3个月,HR=0.76p=0.02中位PFS:7.2vs5.7个月,HR=0.75p=0.001ORR:26.7%vs18.7%p=0.001

  TOPAZ-1研究是一项评估度伐利尤单抗联合标准化疗与单独化疗作为晚期胆管癌(BTC)一线治疗的全球多中心Ⅲ期临床试验。此研究的主要目标是比较两种治疗方式在总生存期(OS)上的效果。

  研究结果表明:度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS为12.8个月,比单独化疗组的11.5个月更长,死亡风险降低了20%(HR=0.80;95%CI,0.66-0.97;P=0.021)。两年生存率在联合治疗组是25%,显著高于单独化疗组的10%。

  此外,该联合疗法还降低了25%的疾病进展或死亡风险(HR=0.75;95%CI,0.64-0.89;P=0.001),中位无进展生存期(PFS)为7.2个月,而单独化疗组为5.7个月。客观缓解率(ORR)在联合治疗组为26.7%,显著高于单独化疗组的18.7%。

  在安全性方面,联合治疗组的3级或4级治疗相关不良反应发生率为62.7%,与单独化疗组的64.9%相当。因治疗相关不良事件停药的比例在联合治疗组为8.9%,低于单独化疗组的11.4%。

  Keynote-966研究

  关键数据:中位OS:12.7vs10.9个月,HR=0.83p=0.0034

  KEYNOTE-966研究是一项随机、安慰剂对照的、全球多中心III期研究,主要评估未经系统治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆道系统肿瘤患者接受GC化疗联合帕博利珠单抗(PD-1抗体)或GC化疗联合安慰剂治疗的有效性和安全性。

  该研究共入组1069例患者,中位随访时间为25.6个月。后面结果表明:与GC化疗联合安慰剂相比,GC化疗联合帕博利珠单抗显著改善了患者的总生存期(OS),其中中位OS为12.7个月对比10.9个月,死亡风险降低17%(HR=0.83,95%CI0.72-0.95,P=0.0034)。特别地,在亚组分析中,肝内胆管癌患者的生存获益更为显著(HR=0.76,95%CI0.64-0.91)。

  然而,无进展生存期(PFS)未显示出统计学上的显著改善,中位PFS为6.5个月对比5.6个月(HR=0.86,95%CI0.75-1.00,P=0.0225),未达到预设的阳性界值0.0125。客观缓解率(ORR)在两治疗组间亦无显著差异,但治疗后病情缓解的持续时间(DoR)从6.8个月增长至8.3个月,显示出治疗后的长期获益。

  安全性方面,两组3-5级治疗相关不良事件的发生率相似,分别为71.3%和69.3%,表明帕博利珠单抗的添加没有显著增加不良事件的风险。

  晚期胆道癌二线治疗

  无靶点

  mFOLFOX,伊利替康+卡培他滨;Nal-伊利替康+5-Fu,亚叶酸钙;瑞戈非尼;免疫治疗等

  IDH1突变

  艾伏尼布

  ClarlDHy研究是一项全球多中心III期临床试验,入组了187名已接受1-2线治疗的胆管癌患者,这些患者均携带IDH1突变。患者被随机分为艾伏尼布治疗组(126名)和安慰剂组(61名),安慰剂组在疾病进展后可转至艾伏尼布治疗。

  艾伏尼布组的中位PFS为2.7个月,显著高于安慰剂组的1.4个月(HR=0.37,P<0.0001)。在安慰剂组进展后转为艾伏尼布治疗的患者中,中位治疗时间为2.7个月。此外,艾伏尼布组的6个月PFS率为32%,12个月PFS率为22%,疾病控制率(DCR)为53%,包括2%的部分缓解(PR)和54%的疾病稳定(SD)。相比之下,安慰剂组的DCR仅为28%,无部分缓解(PR)。

  艾伏尼布治疗还延长了患者的中位OS,从安慰剂组的7.5个月提高到10.3个月(HR=0.79,单侧P=0.093)。安全性方面,艾伏尼布组与安慰剂组的不良事件比例相似,艾伏尼布组的治疗相关3级或以上不良事件发生率为62.7%,高于安慰剂组的64.9%。

  此外,HRQOL的评分显示:艾伏尼布治疗组在体力功能和疼痛管理方面的表现优于安慰剂组,进一步证明了艾伏尼布在提高生活质量方面的潜在效益。

  FGFR2融合/重排

  佩米替尼

  FIGHT-202研究是一项针对已识别出FGFR2融合或重排的胆管癌患者的II期临床试验,共纳入108名受试者。这些患者接受了佩米替尼13.5mg的口服治疗,主要治疗成效包括客观缓解率(ORR)为37%,具体来说,4名患者(3.7%)实现了完全缓解(CR),36名患者(33.3%)达到部分缓解(PR)。中位缓解持续时间(DOR)为8.08个月,中位无进展生存期(PFS)为7.03个月,表明佩米替尼能够引发持久的肿瘤缓解。此外,中位总生存期(OS)为17.48个月,显示了其在延长生存期方面的潜力。

  Futibatinib

  FOENIX-CCA2研究(n=103)ORR达42%,DoR为9.7个月,mPFS9.0个月,mOS21.7个月

  Eradafinib

  RAGNAR研究(胆管癌n=31)

  ORR为52%,DCR为97%。

  HER2阳性

  德曲妥珠单抗

  HERB研究是一个多中心、单臂II期研究,目的是评估T-DXd对表达HER2的胆道癌(BTC)患者的疗效。这项研究背景基于一些胆道癌显示出HER2的过表达,研究纳入了32名BTC患者,其中24名HER2阳性,8名HER2低表达。

  研究结果表明,HER2阳性患者的客观缓解率(ORR)为36.4%,包括2例完全缓解和6例部分缓解。这一结果具有统计学意义(p=0.01)。疾病控制率(DCR)为81.8%,中位无进展生存期(PFS)为4.4个月,中位总生存期(OS)为7.1个月。

  对于HER2低表达患者,T-DXd同样表现出了一定的疗效:ORR为12.5%,DCR为75.0%,中位PFS为4.2个月,中位OS为8.9个月。

  帕妥珠单抗+曲妥珠单抗

  MyPathway研究是一项篮子研究,在此研究的胆道系统肿瘤(BTC)队列中,研究者评估了帕妥珠单抗(帕捷特)与曲妥珠单抗(赫赛汀)联合治疗对既往接受过化疗且病情进展的BTC患者的疗效。研究共纳入了39名患者,患者类型包括胆囊癌、肝外及肝内胆管癌和壶腹部癌。治疗中,中位用药时间为3.5个月,几乎所有患者(97%)因疾病进展而停止治疗。

  该队列的疗效评估显示,客观缓解率(ORR)为23%,中位缓解持续时间为10.8个月。疾病控制率(DCR)为51%,其中包括那些实现疾病缓解或疾病稳定超过4个月的患者。中位无进展生存期(PFS)为4.0个月,中位总生存期(OS)为10.9个月。

  BRAFV600E

  达拉非尼+曲美替尼

  ROAR研究是一项涉及43例BRAFV600E突变阳性的不可切除胆道或胆囊癌患者的二期临床试验,这些患者在标准治疗后病情仍有进展。研究在欧美19个中心进行,患者接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。

  总体缓解率(ORR)为51%,中位缓解持续时间(DOR)为9个月,其中7名患者超过1年。疾病控制率(DCR)达91%。中位无进展生存期(PFS)为9个月,1年和2年PFS率分别为30%和8%。中位总生存期(OS)为14个月,1年和2年生存率分别为56%和36%。

  RET融合

  普拉替尼

  ARROW研究是一项全球性II期研究,3例RET融合阳性晚期胆管癌患者经普拉替尼治疗后,2例PR,1例SD。

  塞普替尼

  LIBRETTO-001研究:RET融合突变实体瘤患者纳入1例胆管癌患者,评效为PR。

  NRG1融合

  Zenocutuzumab

  推荐基于eNRGy1/2期试验,研究共有73名患者接受了至少一次的Zenocutuzumab治疗,包括非小细胞肺癌(41)、胰腺癌(18)、乳腺癌(5)、胆管癌(3)、结直肠癌(2)和其它四种实体瘤(4)在71例可测量病灶患者中,ORR为34%,其中包括1例胆管癌患者。

  无靶点

  mFOLFOX

  ABC-06研究:一项皿期随机对照研究,对比单纯ASC和ASC+mFOLFOX治疗在GC化疗进展后BTC二线治疗ASC+mFOLFOX组中位OS为6.2个月,单纯ASC组中位OS为5.3个月,带来有临床意义的改善。

  伊利替康+卡培他滨

  Nal-伊利替康+5-Fu

  亚叶酸钙

  瑞戈非尼

  REACHIN研究:一项随机、双盲II期临床研究,N=66,瑞戈非尼组33例,安慰剂组33例。中位PFS瑞戈非尼组3.0个月,安慰剂组1.5个月,具有统计学意义。OS未达到统计学意义

  总结

  免疫治疗时代,晚期BTC—线治疗以免疫联合化疗为优选(TOPAZ-1、KN-966)

  晚期BTC二线治疗存在可靶向突变的患者可选择靶向治疗

  IDH突变肿瘤推荐艾伏尼布(I级1A)

  FGFR2融合/重排肿瘤推荐佩米替尼(II级2A)、Futibatinib/Erdafitinib/Derazantinib(Ⅲ级2A)

  HER2阳性肿瘤推荐德曲妥珠单抗(Enhertu)或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗(II级2A)

  BRAFV600E突变肿瘤推荐达拉非尼+曲美替尼(II级2A)

  RET融合肿瘤推荐普拉替尼/赛普替尼(工级2B)

  NRG1融合肿瘤推荐Zenocutuzumab(皿级2B)

  二线非靶向治疗推荐mFOLFOX(I级1A)、伊利替康+卡培他滨(II级2A)、FOLFIRI(II级,2B)、Nal-IRI+5-FU+亚叶酸钙(皿级2A)等化疗方案,或瑞戈非尼(II级2B)、索凡替尼(皿级2B)

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