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PD-1联合放疗作为肝细胞癌的新辅助治疗可以促进肿瘤反应

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/4/20 0:07:34
  在新的Notable-HCC(NCT05185531)第1b阶段试验中,研究人员正在评估一种新辅助治疗方法,即在手术前使用PD-1阻断剂和立体定向体放射治疗(SBRT)联合治疗早期可切除的肝细胞癌。该试验涉及20名患者,他们在接受根治性手术前接受了3GySBRT和两个周期的替雷利珠单抗治疗。初步结果显示,这种新辅助疗法在安全性和初步疗效方面显示出积极的前景。

  虽然手术是早期肝细胞癌的初选治疗方式,但是手术后五年内复发的风险仍高达70%。这一数据显示,寻求一种有效的围术期抗癌治疗方法,以减少复发,改善病人的长期生存是非常重要的。


PD-1联合放疗作为肝细胞癌的新辅助治疗可以促进肿瘤反应


  近期的研究显示,免疫检查点抑制剂(ICI)在系统性肝细胞癌治疗中扮演着关键角色。尤其是在早期肝细胞癌中,针对早期肝癌,以PD-(L)1为靶点的新辅助治疗方式具有重要的临床意义。

  此外,放疗作为一种有前景的局部区域治疗选项,其与免疫治疗的协同效应为新辅助治疗提供了新的视角。这种协同作用包括放射诱导的免疫原性细胞死亡、提高抗原呈递和增强T细胞的肿瘤浸润等机制。

  在此背景下,Notable-肝细胞癌试验探索了一种创新的治疗方案,即将立体定向体放射治疗(SBRT)与抗PD-1抗体替雷利珠单抗相结合,作为早期可切除肝细胞癌的新辅助疗法。这一策略旨在评估这种联合治疗在安全性、耐受性以及促进肿瘤响应方面的效果,为未来可能的治疗提供科学依据。

  研究设计

  Notable-HCC是一项在中国进行的单中心1b阶段研究,旨在评估SBRT与替雷利珠单抗组合新辅助治疗在早期可切除肝癌患者中的安全性和初步效果,计划招募20名患者。

  参与者接受三次8Gy的SBRT,并在开始一天和第22天分别接受替雷利珠单抗治疗。治疗50天后,计划进行肝癌切除手术。研究中监测安全性,记录所有不良事件,并使用RECISTv1.1和mRECIST标准评估肿瘤响应。

  此外,研究中对肿瘤组织进行RNA和TCR测序,以分析遗传特征和T细胞受体多样性。主要终点包括手术延迟的患者数量,新辅助治疗的客观反应率,以及治疗的安全性和耐受性。次要终点包括患者的1年、3年和5年的无病生存率和总生存率。

  研究关键发现

  共20名患者被纳入研究,中位年龄58.5岁,大部分患者(85%)的肝癌由HBV感染引起。

  所有患者在治疗期间出现了相关不良事件,其中40%经历了3级不良事件,但没有更严重的不良事件发生。常见的不良事件是淋巴细胞减少(90.0%)、血小板减少(70.0%)和白细胞减少(65.0%)

  术后情况:

  19名患者完成了根治性R0切除,1名接受了射频消融术。新辅助治疗未增加手术难度或术后并发症的风险。

  放射学反应:

  根据mRECIST,63.2%(12/19)显示客观缓解,包括3例完全缓解(CR)和9例PR,DCR同样较高。两名患者实现了完全病理缓解(pCR),六人达到了主要病理反应加pCR。

  辅助治疗:

  入组:19名患者中有15名在根治性手术后接受了规律的替雷利珠单抗辅助治疗。4名患者因不良事件和个人选择中断治疗。

  不良事件:在辅助治疗期间,17名患者均经历了治疗相关的不良事件(TRAEs),主要为1级和2级。常见的不良事件包括淋巴细胞计数下降(76.5%)、血小板计数下降(70.6%)和白细胞计数下降(41.2%)。有三名患者经历了3级TRAEs。

  疾病状况:在术后中位随访4.0个月时,仅1名患者出现疾病复发。

  生物标志物:

  免疫浸润分析:

  所有适应性和先天性免疫细胞群体的ssGSEA分数治疗后均有显著提高。

  活化CD8T细胞、中心记忆CD4T细胞、中心记忆CD8T细胞、效应记忆CD8T细胞的分数显著增加(P<0.05)。

  树突状细胞的分数显著提高,显示出强烈的免疫反应活化。

  T细胞激活相关基因表达:

  治疗后T细胞激活相关基因的表达在所有患者中显著上调(P<0.01)。

  完全反应(CR)患者的T细胞激活免疫评分显著高于部分反应(PR)患者(P=0.06)。

  HLA基因表达变化:

  HLA类I和类II基因表达在治疗后显著上调。

  CR患者的HLA基因表达显著高于SD患者(P<0.05),显示出免疫应答的强烈活性。

  TCR变化:

  治疗后新生成的CDR3氨基酸序列数量显著增多。

  新生成的克隆类型主要为大型克隆,而高扩展克隆类型在患者中增加,表明治疗引发了免疫系统的广泛重新调整和活化。

  总结

  安全性:

  本研究探索了放疗与ICI联合新辅助治疗的安全性和疗效,发现这种组合治疗在早期肝细胞癌患者中是安全且耐受性好的。虽然观察到一些中度不良事件(主要为骨髓抑制),但没有发现任何高级别的毒性反应。

  所有参与者都按时完成了手术,没有因治疗相关的不良事件(TRAEs)或疾病进展而导致手术取消或延迟。

  临床效果:

  新辅助治疗显著增加了肿瘤的放射学和病理学反应,所有研究参与者都达到了完整的肿瘤切除(R0切除)。

  在治疗后,患者显示出增强的免疫反应,表明新辅助放疗和ICI的组合可能通过激活和扩展肿瘤微环境外的抗肿瘤T细胞,从而在全身范围内促进有效T细胞的克隆扩张和更替。

  免疫标志物分析:

  RNA测序数据分析揭示了治疗后整体免疫活化显著增强,特别是在T细胞亚型和免疫相关基因的表达上。

  新辅助治疗显着增加了HLA基因表达,尤其是在CR患者中更为显著,这可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。

  潜在局限性与未来方向:

  尽管研究结果令人鼓舞,但由于样本量小且为单中心研究,其结果需要在更大规模、多中心的随机对照试验中进一步验证。

  长期的疾病自由生存(DFS)和总生存(OS)数据尚未成熟,需要更长时间的随访来评估新辅助治疗的长期影响。

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