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“以毒攻毒”:瘤内病毒注射联合化疗在胰腺癌中产生令人惊喜的免疫反应

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/4/2 22:16:03
  尽管进行了大量的研究,但迄今为止,免疫疗法在胰腺导管腺癌中的作用微乎其微。在这些试验中报道的所有溶瘤病毒的抗肿瘤活性都依赖于肿瘤细胞的裂解。后面,尽管其中一些试验显示出安全性或治疗产生的免疫反应,但客观临床反应并不常见。LOKON001的第1组是初个完成并发表的将肿瘤内溶瘤性免疫刺激基因治疗与当代化疗方案结合治疗晚期胰腺导管腺癌患者的临床试验。LOAd703联合nab-紫杉醇+吉西他滨在该人群中是可行的,在较高剂量水平下只有一个短暂的剂量限制性毒性报告。在大多数患者中记录了治疗产生的免疫反应,临床结果令人鼓舞。

  重塑肿瘤微环境是治疗胰腺癌的关键

  在过去的十年里,免疫疗法改变了癌症治疗。然而,由于肿瘤特异性抗原表达低,肿瘤微环境以致密的结缔组织增生、T调节性和髓源性抑制细胞浸润以及细胞毒性T细胞的缺乏为特征,对胰腺导管腺癌产生抗肿瘤免疫应答已被证明具有挑战性。因此,重塑肿瘤微环境已成为胰腺导管腺癌治疗的主要举措。

  何为溶瘤病毒?

  溶瘤病毒可以被改造成感染、在恶性细胞内繁殖和溶解,从而释放出病毒粒子,以指数方式感染邻近的癌细胞癌细胞裂解暴露病原体相关的分子模式分子、损伤相关的分子模式分子和肿瘤相关的抗原,从而触发先天和适应性抗肿瘤免疫反应溶瘤病毒可以装载转基因磁带,诱导免疫刺激受体在肿瘤细胞和非肿瘤细胞上的表达。因此,基于溶瘤病毒的免疫刺激基因疗法可以潜在地对具有免疫抑制肿瘤微环境的癌症产生强大的、全身的和肿瘤特异性的宿主免疫应答。


“以毒攻毒”:瘤内病毒注射联合化疗在胰腺癌中产生令人惊喜的免疫反应


  LOAd703的诞生

  20多年前,博士生安吉莉卡·洛斯科格(AngelicaLoskog)正在研究免疫刺激病毒的影响数据。在小鼠模型中,这种病毒具有激活抗肿瘤免疫功能、裂解并杀死癌细胞的能力。令Loskog惊讶的是,她发现所有用一种特定腺病毒治疗的老鼠都没有肿瘤。从那时起,作为瑞典生物技术公司LokonPharma的执行官,Loskog一直在这些早期研究的基础上,利用专有的溶瘤腺病毒,利用编码免疫刺激蛋白的转基因,开发下一代癌症免疫疗法,这是一个被称为LOAd的平台。

  如今,经过20年的密集研发,Lokon在LOAd703项目中拥有一个非常有前途的临床候选药物,包括用于胰腺导管腺癌(PDAC)的2期试验。洛斯科格说:“我们的一名试验参与者在瑞典电视节目Malou上讲述了他的故事,他告诉我们,在研究一年后,尽管没有接受其他治疗,他还是稳定、无症状,感觉很健康。”“我们希望尽可能多的癌症患者都能得到这个结果。”

  LOAd703(delolimogenemupadenorevec)代表LokonPharma公司生产的一种溶瘤腺病毒,它装载巨细胞病毒驱动的转基因盒,考虑到LOAd703的复制需要一个存在于几乎所有胰腺癌细胞中但不存在于良性细胞中的失调的视网膜母细胞瘤通路,因此LOAd703介导的肿瘤溶解具有癌症选择性。此外,LOAd703可以感染邻近的免疫细胞和基质细胞,诱导CD40L和4-1BBL的表达而不裂解它们。临床前肿瘤模型表明,LOAd703可以选择性地裂解恶性细胞,诱导免疫介导的细胞毒性,刺激受感染基质分泌趋化因子和细胞因子,并抑制促瘤因子的分泌。

  先前研究的现实依据

  据我们所知,LOKON001是初个将肿瘤内溶瘤病毒免疫刺激基因疗法与现代化疗方案相结合的临床试验,该方案通常用于晚期胰腺导管腺癌患者。其他试验评估了溶瘤病毒,但没有免疫刺激基因,作为单一疗法或与不常用于胰腺导管腺癌的化疗方案联合使用(例如,卡铂加紫杉醇;吉西他滨加厄洛替尼;和单药氟尿嘧啶,吉西他滨,或伊立替康)。这些研究中的一些(但不是全部)表明溶瘤病毒治疗可以诱导肿瘤内病毒复制、细胞裂解和外周t细胞反应。

  LOKON001研究

  研究方案

  LOKON001是在美国休斯敦市贝勒医学院DanLDuncan综合癌症中心进行的一项非随机1/2期研究,包括两个按顺序进行的组;臂1的结果在这里给出。在第1组中,18岁或以上的既往治疗或初次治疗的不可切除或转移性胰腺导管腺癌患者接受标准28天周期的静脉注射nab-紫杉醇125mg/m2+吉西他滨1000mg/m2(较多12个周期)和每2周肿瘤内注射LOAd703。患者采用贝叶斯较优间隔设计,每次注射500μLLOAd703,剂量分别为5×1010(剂量1)、1×1011(剂量2)或5×1011(剂量3),经内镜或经皮注射到胰腺肿瘤或转移部位,共注射6次。主要终点是接受至少一剂LOAd703的患者的安全性和治疗后出现的免疫反应,抗肿瘤活性是次要终点。

  研究结果

  在2016年12月2日至2019年10月17日期间,21名患者的安全性可评估。中位随访时间为6个月(IQR4-10),数据截止日期为2023年1月5日。总的来说,常见的治疗不良事件是贫血(1237例事件中96例[8%])、淋巴细胞减少(86例[7%])、高血糖(70例[6%])、白细胞减少(63例[5%])、高血压(62例[5%])和低白蛋白血症(61例[5%])。LOAd703常见的不良事件是发热(21例患者中14例[67%])、疲劳(8例[38%])、发冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%]),除了在剂量3时出现短暂的3级转氨酶升高外,所有不良事件均为1-2级。没有达到较大耐受剂量,因此确定剂量3是nab-紫杉醇加吉西他滨联合使用时评价较高的安全剂量。在16例可进行T细胞检测的患者中,15例(94%)注射LOAd703后CD8+效应记忆细胞和腺病毒特异性T细胞的比例增加。18例可评估活动性的患者中有8例(44%,95%CI25-66)有客观反应。第2组正在进行中,并向新参与者开放。

  研究初步结论

  LOAd703联合nab-紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺导管腺癌是可行且安全的。为了建立这种新的化学免疫治疗方法,LOKON001的第2组正在进行中,该组结合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他滨和atezolizumab。

  初步结果带来的意义

  LOAd703联合nab-紫杉醇加吉西他滨在晚期胰腺导管腺癌患者中是可行的、安全的和有效的,其中许多患者以前接受过晚期治疗。这种新的化学免疫治疗方案显示出足够的抗肿瘤活性,足以保证晚期胰腺导管腺癌患者的进一步发展,尽管这些患者的选择通常非常有限。这些令人鼓舞的结果保证了该方案的进一步发展,以确定哪些患者有可能从将LOAd703加入化疗中获益,并确定其他免疫治疗药物是否可以增强活性。一项研究将抗pd-l1单克隆抗体atezolizumab添加到LOAd703和nab-紫杉醇加吉西他滨的安全性和活性的试验已经在进行中。

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