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O+Y肝癌一线3期成功,与D+T一样,CTLA-4只使用一次

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/3/30 0:26:04
  近日拜访有种异常兴奋的感觉是你所讲的东西别人能够很好的理解并能够想到基于机制的良好临床研究方向,也能佐证你的想法是否得到临床验证。这也是密集拜访获得的较大奖赏之一。源于从O+Y和D+T的晚期HCC一线为何只使用一次CTLA-4抑制剂,而PD-1/CTLA-4双抗,如阿斯利康的MEDI5752和康方生物的卡度尼利单抗,却能够长期使用?而CTLA-4抑制剂主要发挥的部位究竟是淋巴结还是肿瘤微环境更为带来患者的获益?而我交谈中正好想到之前写过:

  Cell丨免疫治疗前保持淋巴结完整有效提高实体瘤治疗效果;肿瘤引流淋巴结驻留CD8+T细胞,与PD-1疗效紧密相关

  碰撞出真正想搞的研究方向,具体不会泄露,还是聚焦目前在肝癌领域双免疫组合的突破。

  2024年3月20日,施贵宝宣布O+Y组合一线治疗晚期HCC的Checkmate9DW大III期研究获得阳性结果,只披露了试验设计:

  CheckMate-9DW是一项III期、随机、开放标签的临床研究,旨在评估与研究者选择的索拉非尼或仑伐替尼单药治疗方案相比,欧狄沃联合逸沃用于未接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性。

  约668名患者被随机分配接受欧狄沃联合逸沃(欧狄沃1mg/kg联合逸沃3mg/kgQ3W,不能超过4个周期,序贯欧狄沃单药480mgQ4W)静脉输注,或在对照组中接受索拉非尼仑伐替尼口服的单药治疗。研究的主要终点为总生存期,关键次要终点包括客观缓解率和至症状恶化的时间。

  高度异质性的肝细胞癌(HCC),对于化疗不敏感,靶向药物进展也较缓慢,免疫治疗时代,加速了HCC系统治疗进程,T+A(Imbrave150)和D+T(HIMALAYA)临床研究的成功,将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。


O+Y肝癌一线3期成功,与D+T一样,CTLA-4只使用一次


  晚期肝癌的系统治疗方法

  下图汇总了目前在晚期HCC有大型III期临床研究结果公布的研究,主要看mOS和安全性两栏,D+T的HIMALAYA研究对照索拉非尼,虽然成功了,但非头对头比较其他研究,mOS为16.4m,还是低于T+A和LEAP002,以及双艾组合。这也是HIMALAYA研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据,D+T的3-4级TRAEs只有25.8%,远远低于常见的靶免组合方案。LEAP002的3-4级TRAEs达到了61.5%,也低于双达组合(ORIENT-32)的33%和T+A的43.5%。可以推测,D+T鉴于抗CTLA-4单抗使用过程中的毒副反应问题,采用使用一剂抗CTLA-4单抗,联合度伐利尤单抗,即T300+D(STRIDE组):Tremelimumab300mg×1次剂量+度伐利尤单抗1500mgQ4W,保证了安全性,相对的,就丧失了长期生存获益。

  由于O+Y在晚期HCC1L的Checkmate-9DW研究尚未公布结果,而O+Y在晚期HCC2L已有研究结果(Checkmate-040)披露,我们间接对比下D+T和O+Y的疗效和安全性。当然,一个是1L,一个是2L。但可以看出,Checkmate-040队列A(纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗,每3周1次,连续用药4个周期后,序贯纳武利尤单抗240mg,每2周1次)的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m,而上图展示的Checkmate-459,纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC1L患者的mOS才只有16.4m,足见伊匹木单抗加入以后,mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视,Checkmate-040队列A的患者,有22%的患者因为TRAEs而停止治疗,有一例患者因为5级肺炎死亡。

  综上,D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗,也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布数据。鉴于O+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择,为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。所以,我特别期待Checkmate-9DW具体的疗效和安全性数据如何。

  ——CTLA-4抗体作用机制的争议——

  抗CTLA-4单抗的亚型选择

  在体内,不仅具有肿瘤细胞识别和毒杀效果的效应T细胞(Teff)会表达CTLA-4,在肿瘤微环境中具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Treg)也会表达CTLA-4。理论上,伊匹木单抗结合CTLA-4靶点后,单核细胞(或其他髓系细胞类型)或自然杀伤(NK)细胞上的Fcγ受体的激活会导致Treg细胞的耗竭(左),在Teff细胞中,抗原呈递细胞(APC)上的FcγR受托能够结合伊匹木单抗,阻断CTLA-4靶点,T细胞受体(TCR)能够识别主要组织相容性复合物-抗原肽复合物(MHC–Ag),导致T细胞活性增强。此时,对于伊匹木单抗,亚型的选择就比较纠结了。后面选择的是IgG1亚型。而另一款跟伊匹木单抗同期上临床的抗CTLA-4单抗——Tremelimumab,采用的是IgG2亚型。有关于CTLA-4靶点的争议,本号多篇文章进行过梳理。那此时,这样的数据似乎在支持詹姆斯经典的CTLA-4的主要作用是来源于淋巴结内。当然是个人观点,不足为信。Treme(IgG2亚型,弱ADCC效应)与伊匹木单抗(IgG1亚型,强ADCC效应)同期上临床,伊匹木单抗早已经上市,Treme却一直未能单药上市。直到在异质性很高的肝癌领域取得突破。相较于伊匹木单抗宣传的不仅在淋巴结内解除CTLA-4靶点的免疫刹车作用,在肿瘤微环境中还能通过Fc段介导的ADCC效应去杀死具有免疫抑制作用,同样表达CTLA-4靶点的调节性T细胞。而理论上,Treme应该是不具有清除调节性T细胞的作用的,能取得HCC的阳性结果,实属不易,也对当下CTLA-4靶点作用机制的争议增加了话题。具体是否保留ADCC效应,似乎施贵宝是坚定派,旗下三款抗CTLA-4单抗,有一款是通过肿瘤微环境的酸性环境,设计成PH敏感型,Fc段改造增强ADCC效应的抗CTLA-4单抗。前段时间应该披露了失败,CTLA-4这个靶点做成单抗似乎真的是影响临床使用。

  ——PD-1/CTLA-4双抗的迭代升级——

  值得一提的是,阿斯利康也在积极拓展双抗赛道,开发了MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4,Fc段经过工程化改造的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。MEDI5752采用的是DuetMab技术,即二硫键移位避免轻链错配。由于单价形式,MEDI5752对于PD-1和CTLA-4的阻断效应是有所减弱的。

  DuetMab技术

  虽然价态和结构与AK104有所不同,但在《CancerDiscovery》上发表的MEDI5752基础研究试验结果,为PD-1/CTLA-4双抗在临床上表现出的更好疗效、更低毒性的效果给出了具体机制。

  MEDI5752的靶点结合

  文章报道,与PD-1-T细胞相比,MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。此外,MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解,并且可以优先在肿瘤微环境(TME)中积聚,在阻断PD-1通路的同时,在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。而PD-1与CTLA-4在T细胞上的共表达情况,在多个癌种上都有发现。

  另一项试验中,在携带MCA205肿瘤的小鼠中,使用放射性标记分子进行生物分布的探索研究,与传统的抗CTLA-4单抗或同型单克隆抗体相比,MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。

  基于MEDI5752的试验,CancerDiscovery同期也配发了评论文章,认为PD-1/CTLA-4双抗很好的解耦了疗效与毒性。随着AK104上市的临近,期望PD-1/CTLA-4能够早日造福患者。

  国内PD-1/CTLA-4双抗进度更快,康方生物的AK104,已经获批上市。该双抗是基于核心技术Tetrabody,将康方自主研发的,已经获批上市的抗PD-1单抗(派安普利单抗)的全部结构与授让给默沙东的抗CTLA-4单抗(AK107)的scFv片段结合,后面形成了人源化四聚体双特异性抗体。也迎来了诸多瘤种的获益:

  宫颈癌丨卡度尼利单抗一线III期PFS阳性,ADC二线III期成功

  K药先后获批Her2±一线胃癌并修改说明书,卡度尼利一线III期全人群获益

  大概率认为,CTLA-4靶点的抑制解除,可能在淋巴结内结合更好。免疫疗法旨在启动免疫反应,但当我们在治疗前切除附近的淋巴结时,我们基本上是在切除T细胞生存和可以被激活的关键部位。淋巴结中的T细胞很可能是血液中循环的T细胞的来源,而不是免疫疗法使肿瘤中的T淋巴细胞数量上升。这样的循环细胞可以进入肿瘤并杀死癌症细胞。如果我们能在肿瘤取出之前激活良好的免疫反应,那么所有这些T细胞都会留在体内,能够有效识别出癌症细胞。

  癌症的常规治疗包括取出肿瘤附近的淋巴结,以防它们含有转移性癌症细胞。但加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的研究人员进行的一项临床试验的新发现表明,免疫疗法可以激活附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞。

  一项对人类头颈部鳞状细胞癌中CD8+T细胞群的研究确定了淋巴结在调节免疫疗法的抗肿瘤反应中的作用。

  主要研究流程和研究结果

  这项于2023年3月16日发表在《细胞》杂志上的研究表明,在免疫治疗之前保持淋巴结完整可以提高对实体瘤的疗效,目前只有一小部分实体瘤患者对免疫治疗有反应。

  淋巴结经常被切除,因为它们通常是出现转移性癌症细胞的一个位置,如果不进行手术,很难确定淋巴结是否有转移。

  Spitzer说:“免疫疗法旨在启动免疫反应,但当我们在治疗前切除附近的淋巴结时,我们基本上是在切除T细胞生存和可以被激活的关键部位。”他指出,支持切除淋巴结的证据来自于早于当今免疫疗法使用的早期研究。

  针对淋巴结,而不是肿瘤

  Spitzer说,研究人员一直在假设癌症免疫治疗是通过刺激肿瘤内的免疫细胞来起作用的。但在2017年一项针对小鼠的研究中,Spitzer表明免疫疗法药物实际上正在激活淋巴结。Spitzer说:“这项研究改变了我们对这些疗法可能如何发挥作用的理解。”淋巴结中的T细胞很可能是血液中循环的T细胞的来源,而不是免疫疗法使肿瘤中的T淋巴细胞数量上升。这样的循环细胞可以进入肿瘤并杀死癌症细胞。研究小组发现,经过免疫治疗后,淋巴结中的抗癌T细胞开始发挥作用。他们还在患者的血液中发现了更多的相关免疫细胞。研究者进一步分析发现,相对于健康淋巴结中看到的情况,转移灶损害了免疫反应。Spitzer说,这可能是因为这些转移性淋巴结中的T细胞被这种免疫疗法激活较少。如果是这样的话,这在一定程度上可以解释一些免疫疗法表现不佳的原因。尽管如此,该免疫疗法促使转移淋巴结中有足够的T细胞活性。

  在临床上有诸多适应证获批的“O+Y”双免组合方案(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)对于本身肿瘤细胞内已有的T细胞所谓的逆转耐药和维持活性的能力其实是有限的,对于TILs本身数量就不足的微环境,需要源源不断供给新的T细胞,这就需要有效激发肿瘤附近引流淋巴结中的T细胞激活和运输。这正好应和了我之前写过的一篇文章黑色素淋巴结盆地局部输送CTLA-4抗体,为CTLA-4抗体机制提供新证据摘录如下,你会有新的感悟,这就是基础研究指导临床用药的经典转化。

  临床前研究表明,局部区域性CTLA-4阻断在肿瘤根除方面与全身给药方式效果等同,且不会增加免疫相关副作用的风险。这种疗效和CTLA-4阻断抗体对肿瘤引流淋巴结(TDLN)的作用有关。在手术切除原发性黑色素瘤后,前哨淋巴结活检(SLNB)前局部输送抗-CTLA-4抗体,为临床评估TDLN在局部区域性CTLA-4阻断的生物学效应提供了条件。在今年新发表于SciImmunol期刊上的一篇文章,研究团队通过在13例早期黑色素瘤患者SLNB前1周,在肿瘤切除部位皮内注射单剂量tremelimumab(IgG2型全人源化CTLA-4抗体),剂量范围为2至20mg,以评估对SLN(前哨淋巴结)和外周血的安全性、耐受性和免疫调节作用(1期试验;NCT04274816)。

  后来研究结果表明,皮内给药安全、耐受性好,可诱导前哨淋巴结中移行性树突状细胞(DC)亚群的激活。还导致前哨淋巴结和外周血中调节性T细胞(Treg)降低和效应性T细胞的激活。此外,针对NY-ESO-1或MART-1的系统性T细胞反应被激发或增强(N=7),与T细胞活化和中央记忆T细胞分化有关。这些发现表明,局部应用抗-CTLA-4抗体可能为早期黑色素瘤患者提供一种安全且有希望的辅助治疗策略。此外,数据表明,TDLN在CTLA-4阻断和TDLN靶向给药策略的生物学效应中起着核心作用。

  这项研究,让我们再次看到淋巴结在免疫检查点抑制剂治疗过程中发挥着举足轻重的作用。接下来,我们再梳理下人体淋巴结的重要性。

  ——淋巴结在肿瘤转移和免疫领域的重要性——

  人体各部位或器官的淋巴管,一般都先汇至附近的局部淋巴结,当身体某局部或某器官发生病变或炎症时,细菌、毒素等异物可随淋巴经淋巴管扩散到附近相应的淋巴结。

  人体淋巴系统

  中文注释:Adenoid(腺样体);Tonsil(扁桃体);Rightlymphaticduct,enteringvein(右淋巴管,进入静脉);Lymphnodes(淋巴结);Thymus(胸腺);Spleen(脾脏);Bonemarrow(骨髓);Lymphvessel(淋巴导管);Bloodcapillary(毛细血管);Tissuecell(组织细胞);Interstitialfluid(细胞间隙液);Lymphaticcapillary(毛细淋巴管);lymphocytesandmacrophages(淋巴细胞和巨噬细胞)。

  淋巴结是体内免疫细胞激活的重要场所,包括了抗原递呈细胞(APCs)与T细胞之间的相互作用,生发中心的形成及B细胞的抗体应答等。淋巴结转移是肿瘤常见的转移方式,是指浸润的肿瘤细胞穿过淋巴管壁,脱落后随淋巴液被带到汇流区淋巴结,并且以此为中心生长出同样肿瘤的现象。

  肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因。在临床上,淋巴转移是评估肿瘤患者预后情况的重要指标。过往的研究重点常常放在肿瘤的远端转移上,而忽略了肿瘤细胞在前哨淋巴结中的生存和生长机制。越来越多的证据表明LNs是肿瘤进一步扩散的立足点,原位肿瘤如何突破免疫监视进入淋巴结,迁移的癌细胞必须具有在淋巴结中存活和生长的替代机制。淋巴结转移又是否通过某种机制参与调控肿瘤远端转移,一直是癌症转移领域内需要解决的问题。

  淋巴沿淋巴管运输

  淋巴结转移,一般是首先到达距肿瘤近期的一组淋巴结(初站),然后依次在距离较远者(第二站、第三站的,当瘤细胞在每一站浸润生长的同时也向同组内邻近的淋巴结扩展。但是也有例外的情况,部分患者,也可循短路绕过途径中的淋巴结直接向较远一组淋巴结(第二站或第三站)转移。临床上称这种转移方式为跳跃式转移。如宫颈癌在盆腔腹膜后,纵隔淋巴结未发生转移的情况下,首先出现颈淋巴结转移。另外还可出现逆淋巴汇流方向的转移,转移到离心侧的淋巴结,这可能是由于顺流方向的淋巴管已有阻塞的结果。如宫颈癌转移到腹膜内淋巴结,胃癌转移到髓窝淋巴结或腹膜内淋巴结。

  综上可知,淋巴结不仅是肿瘤转移的重要途径,也是机体用于免疫清除肿瘤细胞的重要途径。那伴随而来的自然是CTLA-4抗体机制的争议。相较于PD-1抗体在肿瘤免疫循环的第七步也就是后一步,肿瘤微环境中发挥效果,CTLA-4在淋巴结和肿瘤微环境中相应T细胞上都有表达,自然带来作用机制的争议。

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