华夏康复网
您当前的位置:华夏肿瘤康复网 >> 最新动态 >> 最新治疗 >> 乳腺癌CDK4/6抑制剂的相关临床研究

乳腺癌CDK4/6抑制剂的相关临床研究

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/2/11 0:00:25
  CDK4/6抑制剂作用机制及疗效

  CDK是细胞分裂的重要调节剂,CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变,且活性主要受D家族细胞周期蛋白调节。CDK4/6抑制剂会抑制肿瘤细胞的增殖,直接诱导肿瘤细胞凋亡。血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强,而乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强。CDK4/6抑制剂历经三代变革,从广泛抑制CDK激酶到不断聚焦CDK4/6选择性,疗效和不良反应进一步改善。目前上市治疗乳腺癌的4种CDK4/6抑制剂,均抑制CDK4和CDK6激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖,同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达,与内分泌治疗之间存在协同增效的作用,达到延缓和逆转内分泌耐药。也有相关研究表明,CDK4/6抑制剂同样具有免疫调节以及诱导细胞衰老等作用,该作用机制可能与总生存获益相关。

  (一)CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效

  晚期乳腺癌的治疗目标包括缓解症状、延长生存及提高生活质量。总生存时间(overallsurvival,OS)是抗肿瘤药物临床试验常选终点指标,是指南推荐治疗方案的重要考量标准。

  1.晚期一线研究:

  CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)的临床研究中(MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2)均入组绝经后一线治疗的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者(表1)。尽管每个研究的无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)略有差异,但与AI单药相比,CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%,HR为0.51~0.56。截至目前,仅MONALEESA-2研究报告有统计学意义的长期OS获益,其他研究的OS结果尚未达到或差异无统计学意义。基于OS的获益,美国国立综合癌症网络指南在晚期一线治疗中将瑞波西利列为Ⅰ级证据进行推荐。以中国人群为主的LEE011A2206、PALOMA-4及MONARCHplus研究充分验证了CDK4/6抑制剂在中国人群的有效性及安全性。MONALEESA-3研究探索了瑞波西利联合氟维司群的疗效,其中约50%为接受一线治疗的患者,一线亚组OS达到67.6个月。


乳腺癌CDK4/6抑制剂的相关临床研究

图片源自网络,侵即删


  2.晚期二线研究:

  MONALEESA-3、PALOMA-3、MONARCH-2和DAWNA-1研究是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败人群的重要Ⅲ期研究(表2)。PALOMA-3和MONARCH-2入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似,尽管入组人群不同,但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似,疾病进展风险下降40%~50%,HR为0.42~0.59;死亡风险下降20%~30%,HR为0.73~0.76。MONALEESA-3和MONARCH-2研究意向治疗人群(intention-to-treatpopulation,ITT)达到显著的OS获益,死亡风险下降23%~27%;PALOMA-3研究的OS差异未达到统计学意义。

  (二)CDK4/6抑制剂在绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效

  CDK4/6抑制剂对于晚期绝经前人群的探索如表3所示。MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制剂中完全针对绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者做出探索的大型Ⅲ期临床研究,显著延长中位OS至58.7个月,并可显著改善患者生活质量,欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)临床获益幅度量表(magnitudeofclinicalbenefitscale,MCBS)评分达到满分5分。其他CDK4/6抑制剂的Ⅲ期临床研究仅纳入部分绝经前患者,绝经前亚组的PFS获益如表3所示,无疾病进展风险下降49%~53%,HR为0.47~0.51。以中国人群为主的LEE011A2206桥接研究纳入绝经前队列,结果显示,瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂改善中国绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的生存,中位PFS为27.6个月,为中国绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者一线治疗提供了临床获益证据。另有一项Ⅱ期RIGHTChoice研究纳入既往未接受过晚期系统治疗,具有侵袭性疾病特征(如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病)的绝经前/围绝经期患者,结果显示,瑞波西利联合内分泌治疗与化疗相比,PFS获益约1年,差异有统计学意义(中位PFS分别为24.0和12.3个月;HR=0.54,95%CI:0.36~0.79,P=0.0007),提示瑞波西利联合内分泌治疗或可作为该类患者的治疗选择。其他CDK4/6抑制剂(阿贝西利、达尔西利、哌柏西利)均在临床研究中纳入部分绝经前/围绝经期乳腺癌患者。

  (三)CDK4/6抑制剂在HR+/HER-2-晚期乳腺癌进展后的再使用

  Ⅱ期MAINTAIN研究显示,对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者,继续使用瑞波西利联合内分泌治疗相比内分泌单药可以改善患者的PFS(分别为5.29和2.76个月,HR=0.57,P=0.006)。另外一项Ⅱ期PACE研究显示,在既往CDK4/6抑制剂联合AI进展后使用哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单用相比,未改善PFS(分别为4.6和4.8个月,HR=1.11,双侧P=0.62)及OS(分别为24.6和27.5个月,HR=1.02),但其中90%患者既往使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利,因此更佳的跨线模式仍待探索。

  (四)CDK4/6抑制剂在HR+/HER-2-早期乳腺癌中的疗效

  PENELOPE-B研究、PALLAS研究、monarchE研究以及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗用于HR+/HER-2-早期乳腺癌辅助治疗的有效性(表4)。目前monarchE和NATALEE研究取得阳性结果,而PENELOPE-B及PALLAS研究结果均未显示统计学差异。monarchE研究纳入淋巴结阳性的HR+/HER-2-早期高危乳腺癌患者,与内分泌治疗相比,2年阿贝西利(150mg,每天2次)联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存(invasivetumordisease-freesurvival,IDFS)率显著获益,在中位随访42个月时,4年IDFS率研究组和对照组分别为85.8%和79.4%,组间差异6.4%;复发风险降低33.6%(HR=0.664,P<0.001)。Ki-67仍然具有预后意义,但无论Ki-67指数如何,阿贝西利的治疗获益都是相似的。基于monarchE研究的4年数据,国家药品监督管理局已批准阿贝西利联合内分泌治疗扩大适应证,适用于HR+HER-2-淋巴结阳性、高复发风险(≥4枚阳性淋巴结,或1~3枚阳性淋巴结合并至少以下1项:肿瘤大小≥5cm、组织学分级3级或Ki-67≥20%)的早期乳腺癌成年患者的辅助治疗。这一扩大的辅助治疗适应证取消了患者的Ki-67评分要求。无论Ki-67评分如何,符合阿贝西利治疗条件的高风险患者可以仅根据淋巴结状态、肿瘤大小和肿瘤分级来确定。目前,阿贝西利是获批用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂。NATALEE研究纳入了具有复发风险的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者,与对照组内分泌单药相比,研究组采用3年瑞波西利联合内分泌治疗,显著提升iDFS,中位随访27.7个月,研究组和对照组3年iDFS率为90.4%和87.1%,降低复发风险25%(HR=0.748,95%CI:0.618~0.906,P=0.0014)。

  文章源自网络,如有侵权请联系删除

转载请注明:https://www.hxkfh.com/zuixindongtai/20240211000025-55461.html

康复热线

400-700-2099

点击咨询

请扫描微信平台