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HR阳性晚期二线乳腺癌怎么治?全球初个获批AKT通路抑制剂来破局!

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/2/10 20:37:03
  2024年1月20日,由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领导,丁香园和长江学术带乳腺联盟(YBCSG)共同主办的「2023乳腺癌临床领域10大热词发布会暨年度进展盘点」活动圆满落幕。本次活动聚集了乳腺癌领域多位学者,针对2023年乳腺癌领域的新研究和热点话题展开了深入探讨。

  近年来,随着临床对乳腺癌领域相关研究的深入,乳腺癌治疗领域也在不断突破,AKT通路抑制剂、抗体偶联药物(ADC)以及免疫检查点抑制剂等创新药物层出不穷,为乳腺癌患者带来了诸多生存获益。

  年度十大热词公布,AKT通路抑制剂跻身英雄榜

  2023年乳腺癌领域10大热词分别为AKT通路抑制剂、TROPiCS-02研究、CDK4/6抑制剂、TORCHLIGHT研究、monarchE研究、Trop-2靶点、DESTINY-Breast04研究、ADC、PHILA研究、NATALEE研究,这10大热词囊括了乳腺癌领域治疗靶点及重磅研究进展。张剑教授表示,热词榜单的制定科学严谨,根据其在2023年重要国际大会如ASCO、ESMO、SABCS,重要学术期刊中发布的文章出现的频次顺序、以及结合丁香园用药助手、Insight数据库等搜索的频次,赋予不同权重并进行权重打分相加来后面得出的,系统地展示出了2023年乳腺癌领域被大家所关注的方向。

  除十大榜单,张剑教授介绍本次活动还公布了2023年乳腺癌领域研究、靶点、药物三大分榜单,并邀请了领域内的专家进行揭榜和解读,对乳腺癌领域的新研究进展和热门方向进行了全面梳理和总结。

  特别是AKT通路抑制剂不仅在10大热词中上榜,AKT靶点更是在2023乳腺癌靶点榜单上高居第二名,足见其在乳腺癌领域的热门程度。那么究竟AKT通路抑制剂究竟为何能成为年度十大热词呢?


HR阳性晚期二线乳腺癌怎么治?全球初个获批AKT通路抑制剂来破局!

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  乳腺癌是全世界女性中常见的癌症,HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%。由于能够带来显著生存获益,CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案[2]。但对于CDK4/6i治疗进展后的方案选择,尚无标准答案,过往也缺少大型三期临床研究的循证证据。

  PI3K/AKT/mTOR通路(简称PAM通路)是细胞内的重要信号通路,在调节乳腺癌细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用,其异常激活和乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。PI3K/AKT/mTOR通路异常在HR+/HER2-乳腺癌中的人群占比高达50%。因此阻断该通路的过度激活被认为是ER+/HER2-乳腺癌治疗的有效思路。

  AKT也叫蛋白激酶B,是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,位于PAM通路的核心位置,其包含AKT1、AKT2和AKT3三种高度序列同源性的不同亚型。其上游的PTEN缺失、AKT/PIK3CA激活或突变等均会引起AKT过度激活。

  AKT通路过度激活可磷酸化雌激素受体α(ERα)的Ser167位点,在雌激素缺乏的情况下独立激活ERα,ER与PAM信号通路过度激活相互作用使乳腺癌细胞适应激素剥夺,从而导致乳腺癌细胞对内分泌治疗产生抵抗。AKT高表达还会诱导细胞周期蛋白D1积累,细胞周期蛋白E2和CDK2持续表达,后面导致CDK4/6i治疗耐药的发生。因此,AKT通路抑制剂成为了内分泌疗法以及CDK4/6i耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的高度关注方向之一。

  CAPItello-291研究:Capivasertib为一线CDK4/6i经治患者带来希望

  Capivasertib(商品名:荃科得)是一款靶向三种AKT亚型(AKT1、AKT2、AKT3)的高选择性抑制剂。2023年11月16日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布Capivasertib联合氟维司群获批用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。Capivasertib成为了全球初个获批的AKT通路抑制剂,引发了广泛关注。

  Capivasertib的获批主要是基于CAPItello-291试验(NCT04305496),该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究,旨在评估Capivasertib+氟维司群用于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。

  研究结果显示,在总体人群中,相比安慰剂+氟维司群组,Capivasertib+氟维司群组显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)(7.2个月vs3.6个月),实现双倍的PFS获益,降低疾病进展或死亡风险达40%(HR=0.60;95%CI0.51~0.71;P<0.001);在AKT通路异常人群中,Capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月,实现约2.5倍PFS获益,Capivasertib+氟维司群降低疾病进展或死亡风险达50%(HR=0.50;95%CI0.38~0.65;P<0.001)。达到了双重主要研究终点。

  探索性分析显示,在AKT通路未改变人群中(包括状态未知),相比安慰剂+氟维司群组,Capivasertib+氟维司群组同样显著延长了患者的中位PFS(7.2个月vs3.7个月),降低疾病进展或死亡风险达30%(HR=0.70;95CI:0.56~0.88;P<0.001)。安全性数据显示总体安全性良好,AE通常为低级别且易管理,整体安全性可控,患者耐受性良好。主要不良反应为1、2级且易管理,皮疹(12.1%vs0.3%)、腹泻(9.3%vs0.3%)和高血糖(2.3%vs0.3%)是常见的≥3级不良反应。

  另外在2023ESMOASIA大会上,CAPItello-291试验中国队列[9]的研究数据正式公布。在总体人群中,相比安慰剂+氟维司群组,Capivasertib+氟维司群显著延长患者的中位PFS(6.9个月vs2.8个月,HR=0.51,95%CI:0.34~0.76),在AKT通路异常人群中,Capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为5.7个月和1.9个月(HR=0.41,95%CI:0.19~0.85),与全球组结果具有一致性,且未发现新的安全性信号。

  Capivasertib成为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗新选择

  尽管CDK4/6i联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线选择,但CDK4/6i仍面临获得性耐药的难题,对于CDK4/6i一线治疗失败后的治疗选择尚无标准方案。

  从相关循证证据来看,PALMIRA、PACE、TRINITI-1、MAINTAIN等针对CDK4/6i跨线治疗的研究存在结果阴性或缺乏大型三期研究等局限,尚未能证明CDK4/6i跨线能给CDK4/6i一线治疗失败后的患者带来显著获益。

  另外,学界还围绕PAM通路抑制剂+内分泌治疗、口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)以及抗体药物偶联物(ADC)治疗等方案均展开了积极探索,但大多数探索存在生存获益有限,安全事件风险(表1)或缺乏针对CDK4/6i耐药人群的大样本、多中心的随机大型三期临床研究数据支持等局限,对于CDK4/6i治疗失败的患者,仍存在未被满足的治疗需求。

  CAPItello-291研究结果的出炉,无疑给予了临床更多的信心,有望重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌及CDK4/6i耐药后二线治疗新格局。其不仅为一线内分泌及CDK4/6i治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了令人惊喜的生存获益,克服了内分泌以及CDK4/6i耐药,并且整体安全性良好,现有PI3K抑制剂及mTOR抑制剂常见的高血糖、口腔炎等不良反应发生率均较低,更加利于患者的临床管理。

  值得一提的是,Capivasertib是目前HR+/HER2-乳腺癌领域靶向联合内分泌治疗方案中全球较早「杀入」临床III期开发并达到主要终点的AKT通路抑制剂,同时也是全球初个拥有Post-CDK4/6i大型三期临床研究证据以及初个获批上市的AKT通路抑制剂,具有较高的临床应用前景,有望成为HR+/HER2-乳腺癌一线CDK4/6i联合内分泌治疗进展后的二线优选治疗方案。

  小结

  综上,作为针对AKT通路的强效选择性抑制剂,CAPItello-291研究证实,无论AKT通路是否异常改变,以及患者是否接受过CDK4/6i治疗,一线内分泌治疗耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均能从Capivasertib+氟维司群治疗中获益,并且总体安全性良好,为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了有效且安全的二线治疗新选择。另外还值得关注的是,探索AKT通路抑制剂在不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的一线治疗中疗效的CAPItello-290研究也正在进行当中,2024年,期待AKT通路抑制剂的更多惊喜。

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