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揭示免疫检查点抑制剂的另一面:免疫相关不良事件的全面回顾

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2024/2/6 23:51:41
  免疫检查点抑制剂(ici)作为一类新型的免疫治疗药物,由于其在治疗各种类型的癌症方面的显著疗效而引起了相当大的关注。然而,ICIs的广泛使用带来了许多安全性问题,特别是免疫相关不良事件(irAEs)的发展。这些严重的并发症可能导致治疗中断,甚至危及生命的后果,随着研究的不断努力,人们希望能够发现更准确、更可靠的生物标志物,并将其纳入临床实践,以指导治疗决策,防止易感患者发生irae。

  ICI疗法的另一面

  免疫疗法通过改善人体自身免疫功能来杀死肿瘤,但过度激活的免疫系统也会由于复杂的机制而损害正常细胞,导致相关器官出现不适症状,称为免疫治疗相关不良事件(irAEs)。使用ICIs进行癌症治疗导致irae的年累计发病率急剧上升,2018年报告了近13,000例。与常规化疗和其他生物治疗相比,ICIs表现出明显的副作用。这些不良事件大多源于针对健康组织的过度活跃的免疫反应,几乎影响到每个器官系统。这些毒性的严重程度从轻微到危及生命不等,造成了一个临床困境,即是停止治疗还是通过频繁住院和免疫抑制治疗来控制病情。

  受到irAEs影响的器官有哪些?

  irAEs可累及多种器官,以皮肤、胃肠道、肾脏、内分泌腺、肝脏等器官较为常见。此外,潜在的irae涉及广泛的器官,需要临床环境中来自不同学科的医生进行多学科和协作管理。当ICIs用于肿瘤治疗时,在给药前预测irAE的风险可以有效地帮助识别高危人群,从而加强监测、早期干预,并在某些情况下预防irAE。

  皮肤毒性

  在与ICIs相关的不良事件中,皮肤毒性经常被观察到,特别是在接受CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断的患者中。据报道,约30-40%服用PD-1/PD-L1抑制剂的患者和约50%接受伊匹单抗治疗的患者发生皮肤毒性(所有级别)。与其他irae相比,皮肤相关的毒性出现得更早,在开始抗ctla-4治疗后约一个月,在开始PD-1/PD-L1抑制剂治疗后约两个月观察到病例。皮肤相关毒性的主要临床表现为黄斑丘疹、瘙痒和白癜风。其他类型包括苔藓样皮炎、牛皮癣、自身免疫性皮肤病(如疱疹样曲霉病、皮肌炎、天疱疮)、痤疮样皮疹和血管疾病样改变。

  胃肠道不良事件

  免疫检查点抑制剂相关性结肠炎已被广泛记载。ICIs联合化疗药物的结肠炎发生率较高,如atezolizumab+铂(77.1%)、pembrolizumab+铂(41.4%),而单独使用ICIs、nivolumab的结肠炎发生率较高(67.3%),其次是pembrolizumab(60.5%)和durvalumab(45.2%)。ici相关性结肠炎常见的临床表现为腹泻,并伴有发热、腹痛、呕吐、便血、恶心、食欲不振等附加症状。通常,PD-1/PD-L1抑制剂与抗ctla-4药物相比,严重胃肠道不良反应的发生率较低。水样腹泻通常与抗ctla-4治疗有关(27-54%)。严重的免疫消化不良反应是ICI停药的常见原因。此外,一些罕见但严重的致死性肠穿孔与ici诱导的结肠炎或小肠结肠炎有关。

  ICI相关性肝炎

  免疫治疗性肝炎的发生率相对较低,在单药治疗的ICI病例中为5-10%。与这种治疗形式相关的严重毒性不到2%。然而,当使用ipilimumab和nivolumab联合治疗时,免疫治疗相关性肝炎的发病率显著增加,约30%的患者受到影响。根据研究数据,与使用抗pd-1/抗pd-l1抗体(1%-2%)治疗的患者相比,使用ipilimumab治疗的患者发生肝毒性的可能性更高(范围为3%-9%)。由于免疫性肝炎的出现时间与不同报告中给出的时间不完全相同,因此仅凭出现时间来判断是否为免疫性肝炎是不可靠的。

  内分泌系统疾病

  ICIs治疗可导致各种内分泌疾病的发生,如垂体炎、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、甲状腺炎、原发性肾上腺功能不全(PAI)和胰岛素依赖型糖尿病(DM)。某些内分泌疾病已被观察到更频繁地发生与特定的ici。例如,使用ipilimumab等抗ctla-4药物治疗后,垂体炎更普遍,而甲状腺功能障碍更常与抗pd-1药物(如nivolumab和pembrolizumab)相关。此外,联合使用这些药物可能会增加发生ici相关内分泌疾病的风险。

  ICIs相关性肺炎

  在接受ICIs治疗的患者中,常见的肺毒性表现是肺炎。PD-1/PDL-1和CTLA-4的靶向治疗与肺炎相关的病例不到5%,只有1-2%的患者出现严重并发症(3级或更高)。与ICI单药治疗相比,抗ctla-4/抗pd-1/PD-L1联合治疗的肺炎风险更高。需要广泛的研究来确定ici相关性肺炎(IAP)的相关危险因素,包括调查吸烟史与肺炎发生风险之间的关系,以及探索PD-1/PD-L1通路在肺炎发病机制中的作用和预测标志物的确定。

  心血管毒性

  ICIs治疗中常见的心血管irae是心肌炎,起初出现在病例报告以及ICIs的II期和III期临床试验中,随后出现在病例系列中。心肌炎的发生率为0.5~1.7%。与其他irAEs相比,心肌炎的死亡率较高,为39.7%。除心肌炎外,其他心血管irae的报道也越来越多,如血管炎、心包疾病、心律失常、急性冠状动脉综合征、血栓形成事件和左心室功能障碍等,但没有心肌炎的证据。

  神经相关

  某研究中的3763例晚期黑色素瘤患者中,只有一小部分患者经历了神经系统irAEs(NirAEs)。具体而言,35例患者(0.93%)共发生43例严重神经系统irae,包括神经病变(n=22)、非感染性脑膜炎(n=5)、脑炎(n=6)等。常见的nirae是神经肌肉疾病(约5.5%),常见的神经肌肉综合征是肌炎,在接受抗pd-1/PD-L1治疗的患者中,有近3%的患者发生肌炎。相比之下,中枢神经系统(CNS)受累非常罕见,发生率仅为0.5%,通常表现为脑炎、脑膜炎、血管炎、脊髓炎和颅神经病。尽管证据普遍存在,但大多数收集的证据来自小病例报告或病例系列。大多数事件是轻微的,并伴有非特异性症状,如头痛。

  风湿性

  虽然关于ICIs治疗患者的风湿性irAEs(Rh-irAEs)的文献正在迅速增加,但其发病率并没有得到很好的认识,特别是在一些Rh-irAEs类似于各种风湿性疾病的病例中,如关节炎、风湿性关节炎和干燥症(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)、肌炎、血管炎和风湿性多肌痛(PMR)。然而,有部分研究表明在ICI治疗中Rh-irAE的发展与更好的预后有关。因此,考虑到这些患者的长期反应潜力,早期发现Rh-irAEs以实现及时和较佳的管理至关重要。

  总结与展望

  癌症免疫疗法(如ICIs和CAR-T)已经改变了各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗前景,从而增加了更多癌症患者的获益。然而,越来越多的不良反应引起的ICIs也被报道。随着免疫疗法的临床应用不断增加,认识和管理其独特的毒性变得至关重要。目前临床实践中迫切的问题是如何在很大限度地提高ICIs的治疗效益的同时,很大限度地减少irAEs引起的问题。临床医生应充分认识免疫治疗药物不良反应的多样性和严重程度,提高早期诊断和治疗能力,注重用药细节,使这些药物更好地发挥作用,为患者带来更多的临床效益。

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