LN-145治疗非小细胞肺癌临床暂停，TIL克服PD-1耐药能否继续前进

  2023年12月27日，IovanceTherapeutics宣布FDA要求治疗非小细胞肺癌的IOV-LUN-202临床暂停入组，以应对近来报告的5级严重不良事件（出现1例与非清髓性预处理方案相关的患者死亡事件）。IOV-LUN-202试验是旨在研究TIL疗法LN-145在化疗和抗PD-1疗法中或之后出现进展的晚期（不可切除或转移性）且已接受过至少一线FDA批准的靶向疗法的非小细胞肺癌（无EGFR、ROS或ALK基因突变）中的疗效及安全性。

  这些患者预后不良，治疗选择有限，实际总生存期不到六个月。虽然FDA对IOV-LUN-202试验的临床搁置导致新患者入组暂停。不过，先前在IOV-LUN-202试验中接受LN-145治疗的患者将继续接受监测和随访

  尽管遭遇挫折，该试验的初步数据还是带来了一线希望。根据FDA的反馈IOV-LUN-202试验的初步分析中，23名接受LN-145治疗的NSCLC患者，根据RECISTv1.1（n=6，1例完全缓解，5例部分缓解）观察到ORR为26.1%，疾病控制率为82.6%。

  两名转移性肺癌患者接受TIL治疗后1.5年内无病生存

  在一项1期研究中，16名完全接受治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有2名患者使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行过继细胞治疗，其中2名患者获得了完全且持久的缓解。

  TIL疗法（TILs）简而言之就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，早期用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。这是TIL疗法在转移性NSCLC中的首项结果。

  这项单臂、开放标签的1期试验涉及20名转移性非小细胞肺癌患者，其中16名患者后面接受了TIL。中位年龄为54岁；所有患者在纳武利尤单抗单药治疗后均出现疾病进展。

  研究发现，在一些患者中，联合输注TIL、淋巴细胞清除和IL-2方案可介导肿瘤消退（包括完全缓解），毒性可控。研究达到“安全性”的主要终点，即达到预先设计的严重毒性发生率≤17%。在13名可评估的患者中，3名确认有反应，11名患者的肿瘤负荷减少。两名患者在TIL治疗后1.5年取得了持久的完全缓解。一例获得持久、完全缓解的患者为PD-L1阴性、从不吸烟、肿瘤突变负荷（TMB）低且对纳武利尤单抗难治。

  这对于从不吸烟的患者来说可能是一个好消息，因为免疫检查点抑制剂历来对他们的疗效有限。低肿瘤突变负荷、PD-L1阴性和从不吸烟是免疫耐药的三个因素，尽管如此，TIL疗法仍产生了完全缓解。

  TLI疗法在其他领域的巨大潜力

  TLI疗法治疗黑色素瘤

  近日，TIL疗法Lifileucel（LN-144）已完成生物制品许可申请（BLA）的滚动式递交过程。有望成为全球一款TIL细胞疗法。适应症为PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。此次滚动上市申请基于II临床试验C-144-01的阳性结果。

  C-144-01研究入组患者为既往接受过包括PD-1抗体在内≥1次全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤；如果患者BRAFV600突变阳性，则采用BRAF抑制剂±MEK抑制剂联合治疗。

  该研究共分为4个队列：

  队列1患者接受非冷冻保存的TIL产品治疗；

  队列2和队列4患者皆接受经冷冻保存的TIL治疗；

  队列3为重复接受TIL治疗患者。

  非冷冻保存的TIL产品（Gen1）是一种不通过冷冻保存的TIL疗法。Gen1产品通常用于TIL疗法开发的早期阶段，其中TIL在体外扩增后立即注入患者，因此不需要被冷冻。这与冷冻保存的TIL产品（Gen2）工艺有所不同，后者会被冷冻以备后续使用，以实现长期储存和运输。

  研究结果显示，经过独立影像学委员会(IRC）评估，队列2的客观缓解率（ORR）为34.8%；队列4的ORR为28.7%；队列2+4的总ORR为31.4%。

  FDA早在2021年4月就承认了TIL的潜力，授予TIL疗法ITIL-168“孤儿药”称号，用于治疗IIB～IV期黑色素瘤患者。AACR（美国癌症研究协会）大会上，InstilBio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据：从2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验，接受TILs细胞治疗，结果显示：总体客观反应率（ORR）67%。其中完全缓解率（CR）19%；部分缓解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高达86％！

  在ESMO大会上，TIL疗法一个Ⅲ期试验数据公布。在M14TILⅢ期试验中，将168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配到CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的免疫治疗或TIL治疗。大多数患者先前的抗PD-1治疗失败。结果显示，接受TIL治疗的患者中位无进展生存期显著延长，为7.2个月，而接受伊匹木单抗的患者为3.1个月;对TIL的总体反应率为49%，而伊匹木单抗为21%;中位总生存期为25.8个月vs18.9个月。这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。

  TLI疗法治疗宫颈癌

  LN-145于2019年5月，被FDA授予突破性疗法。是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种较多6剂IL-2（600,000IU/kg）。主要终点是客观反应率ORR;次要终点包括DOR，DCR和安全性。

  经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。

  TIL治疗晚期结直肠癌

  2016年医学杂志《新英格兰杂志》上报导的一款新型免疫疗法震惊整个肿瘤界，因为这款疗法令致命的晚期KRAS突变的结直肠癌患者肺部7个转移病灶全部消退。

  一名患有转移性结直肠癌的50岁女性，在接受放疗与化疗之后癌症还是不断复发，并且癌细胞由结肠转移到肺部，长出了7个肿瘤。在走投无路的情况下，患者参与到了美国国立癌症研究所的一项TIL临床试验中，并发现肿瘤组织中存在大量KRASG12D突变。该患者接受了单次输注肿瘤浸润淋巴细胞，其中约75%CD8+T细胞对突变型KRASG12D有反应，并且对患者的其他突变没有可检测到的反应性。

  在细胞治疗40天后进行的一次随访中，7个转移性肺部病灶均已消退，并获得9个月的部分缓解（根据实体瘤的反应评估标准）。后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，患者体内已经检测不到任何癌细胞了。

图片源自网络，侵即删

  TIL治疗晚期乳腺癌

  2018年6月4日，期刊《NatureMedicine》就曾发表过一篇关于“TIL免疫疗法初次成功应用于晚期乳腺癌并重获新生”的研究论文。

  一位49岁女性患有雌激素受体阳性和HER2阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治疗；在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%；在治疗22个月后，患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

  文章源自网络，如有侵权请联系删除