2023年底，FDA批准了哪些肝细胞癌药物？第3阶段的临床试验有哪些？

  当前晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局正在经历重大变革，特别是在全身治疗领域。在2007年之前，对于晚期HCC患者，缺乏有效的全身治疗手段，治疗选择相对有限。然而，随着对免疫抑制性肿瘤微环境和免疫逃逸机制的深入研究，以及药物研发的不断进步，一系列新的治疗药物相继获得批准，改变了晚期HCC的治疗格局。

  VEGF和Raf-1途径在肝细胞癌的分子发病机制中起着关键作用。起初，由于其抗血管生成特性，抑制VEGF途径成为治疗晚期HCC的药物疗法的重点。然而，新的研究表明，VEGF途径可能不仅仅与血管生成有关，还对肿瘤微环境中的免疫抑制起到更广泛的作用。VEGF抑制抗原呈递细胞和效应T细胞，激活免疫抑制元素，诱导T细胞枯竭。

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  索拉非尼，一种多激酶抑制剂，靶向多个受体，包括VEGF受体，在HCC治疗中表现出良好的效果。仑伐替尼，另一种酪氨酸激酶抑制剂，在一线治疗中挑战了索拉非尼。IMbrave150试验引入了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，显示相对于索拉非尼有更好的生存效果。其他疗法，如瑞格非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗，以及皮质激素免疫抑制剂，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，也在不同情境中显示出生存效益，为HCC患者提供了多样化的治疗选择。

  近来FDA批准的联合应用度伐利尤单抗和Tremelimumab的疗法，进一步扩大了治疗选择。这种疗法相较于索拉非尼显示出明显的总体生存改善，标志着肝细胞癌治疗方法的进一步发展。

  以下是在过去几年中获得FDA批准的一些单药或联合治疗方法：

  1、索拉非尼（2007年批准）：索拉非尼是一种被FDA批准用于晚期HCC治疗的药物，为多年来的标准治疗。

  2、瑞格非尼（2017年批准）：用于治疗曾接受索拉非尼治疗但疗效不佳的患者。

  3、纳武利尤单抗（2017年批准）：免疫检查点抑制剂，用于曾接受索拉非尼治疗但疗效不佳的患者。

  4、仑伐替尼（2018年批准）：用于一线治疗晚期HCC，取代了索拉非尼的地位。

  5、帕博利珠单抗（2018年批准）：用于具有高微卫星不稳定性的肿瘤。

  6、卡博替尼（2019年批准）：用于曾接受索拉非尼治疗但疗效不佳的患者。

  7、雷莫西尤单抗（2019年批准）：用于曾接受索拉非尼治疗但疗效不佳的患者。

  8、纳武利尤单抗–伊匹木单抗（2020年批准）：联合免疫检查点抑制剂，用于曾接受索拉非尼治疗但疗效不佳的患者。

  9、阿替利珠单抗–贝伐珠单抗（2020年批准）：联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，用于一线治疗晚期HCC。

  10、度伐利尤单抗–Tremelimumab（2022年批准）：联合免疫检查点抑制剂，用于一线治疗晚期HCC。

  关于晚期肝细胞癌治疗的3期随机对照试验，包括不同药物的疗效和临床结果。以下是各项试验的主要信息：

  已经完成的试验：

  成功的试验：

  CELESTIAL（NCT01908426）

  干预：卡博替尼vs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：10.2vs8个月（风险比0.44，95%置信区间0.36–0.52，P<0.001）

  REFLECT（NCT01761266）

  干预：仑伐替尼vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS，非劣效性）

  结果：13.6vs12.3个月（风险比0.92，95%置信区间0.79–1.06）

  REACH-2（NCT02435433）

  干预：雷莫西尤单抗vs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：8.5vs7.3个月（风险比0.710，95%置信区间0.531–0.949，P=0.0199）

  RESORCE（NCT01774344）

  干预：瑞格非尼vs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：10.6vs7.8个月（风险比0.63，95%置信区间0.5–0.79，P<0.0001）

  IMbrave150（NCT03434379）

  干预：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：19.2vs13.4个月（风险比0.58，95%置信区间0.42–0.79，P<0.001）

  PFS-IRF：6.8vs4.3个月（风险比0.59，95%置信区间0.47–0.76，P<0.001）

  SHARP（NCT00105443）

  干预：索拉非尼vs安慰剂（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：10.7vs7.9个月（风险比0.69，95%置信区间0.55–0.87，P<0.001）

  TTSP：4.1vs4.9个月，P=0.77

  失败的试验：

  ADI-PEG20（NCT01287585）

  干预：ADI-PEG20vs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：7.8vs7.4个月（风险比1.02，P=0.88）

  METIV-HCC（NCT01755767）

  干预：Tivantinibvs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：8.4vs9.1个月（风险比0.97，95%置信区间0.75–1.25，P=0.81）

  PHOCUS（NCT02562755）

  干预：PexaVec+索拉非尼vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：mRECIST标准的总体反应率（ORR）

  结果：未满足中期无效性分析

  BRISKFL（NCT00858871）

  参与人数：1714

  干预：Brivanibvs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS，非劣效性）

  结果：9.5vs9.9个月（风险比1.06，95.8%置信区间0.93–1.22）

  EVOLVE-1（NCT01035229）

  干预：Everolimusvs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：7.6vs7.3个月（风险比1.05，95%置信区间0.86–1.27，P=0.68）

  SEARCH（NCT00901901）

  干预：Erlotinib+索拉非尼vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：9.5vs8.5个月（风险比0.929，P=0.408）

  CALGB80802（NCT01015833）

  干预：Doxorubicin+索拉非尼vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：9.3vs10.5个月

  NolatrexedDihydrochloride（NCT00012324）

  干预：NolatrexedvsDoxorubicin（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：22.4vs32.3周（风险比0.753，有利于Doxorubicin，P=0.0068）

  BRISK-PS（NCT00825955）

  干预：Brivanibvs安慰剂（2线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：9.4vs8.2个月（风险比0.89，95.8%置信区间0.69–1.15，P=0.33）

  正在进行的试验：

  免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗或联合抗PD-(L)1+抗CTLA-4治疗：

  CheckMate459（NCT02576509）

  干预：纳武利尤单抗vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：16.4vs14.7个月（风险比0.85，95%CI0.72–1.02，P=0.075）

  RATIONALE-301（NCT03412773）

  干预：替雷利珠单抗vs索拉非尼（1线治疗）

  主要终点：总生存期（OS）

  结果：15.9vs14.1个月（校正风险比0.85，95%CI0.712–1.019）

  CheckMate9DW（NCT04039607）

  干预：纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs索拉非尼或仑伐替尼（1线治疗）

  主要终点：尚未完成

  HIMALAYA（NCT03298451）

  干预：STRIDEvs索拉非尼（1线）；度伐利尤单抗单药vs索拉非尼（1线）

  主要终点：OS（STRIDE显示优越性，度伐利尤单抗单药显示非劣性）

  结果：STRIDE组16.43vs13.77个月（HR0.78，96.02%CI0.65–0.93，P=0.0035）；度伐利尤单抗单药组16.56vs13.77个月（HR0.86，95.67%CI0.73–1.03）

  ICI+血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：

  CARES-310（NCT03764293）

  干预：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs索拉非尼（1线）

  主要终点：OS，22.1vs15.2个月（HR0.62，95%CI0.49-0.80,P<0.0001），PFS，5.6vs3.7个月

  LEAP-002（NCT03713593）

  干预：帕博利珠单抗+仑伐替尼vs仑伐替尼（1线）

  主要终点：OS（21.2vs19.0个月，HR0.84，95%CI0.708–0.997，P=0.0227）；PFS-BICR（8.2vs8.0个月，HR0.867，95%CI0.734–1.024，P=0.0466）

  CS1003-305（NCT04194775）

  干预：Nofazinlimab+仑伐替尼vs仑伐替尼（1线）

  主要终点：OS，PFS-BICR（尚未完成）

  特瑞普利单抗+仑伐替尼（NCT04523493）

  干预：特瑞普利单抗+仑伐替尼vs仑伐替尼（1线）

  主要终点：OS，PFS-BICR（尚未完成）

  COSMIC-312（NCT03755791）

  干预：卡博替尼±阿替利珠单抗vs索拉非尼（1线）

  主要终点：PFS-BICR（6.8vs4.2个月，HR0.63，99%CI0.44–0.91，P=0.0012）；OS（15.4vs15.5个月，HR0.90，96%CI0.69–1.18，P=0.44）（中期分析未满足双重终点）

  其他：

  NRG/RTOG1112（NCT01730937）

  干预：SBRT+索拉非尼vs索拉非尼

  主要终点：OS（15.8vs12.3个月，HR0.77，单侧P=0.0554）

  LIVERATION（NCT05201404）

  干预：Namodenosonvs安慰剂（2线）

  主要终点：尚未完成

  EvaluatingLengthofTreatmentwithPD-1/PD-L1InhibitorinAdvancedSolidTumors（NCT04157985）

  干预：继续或中断抗PD(L)1治疗（任何线）

  主要终点：TTNT，PFS（尚未完成）

  肝细胞癌治疗的未来方向

  肝细胞癌的治疗方案错综复杂，很大程度上取决于诊断时的病程。目前，治愈性的选择主要包括手术切除、肝移植和消融技术，这些选择需要早期检测。然而，潜在的肝实质损害，如肝硬化或慢性肝损伤，可能会影响治疗效果。当前的临床研究旨在改进无法手术切除的疾病降级的方法，以扩大适用于治愈性疗法的人群。

  局部治疗，如经动脉化疗栓塞或放射性栓塞，为非手术患者提供了疾病控制和可能的病程降级。对于中等疾病的患者，常规TACE通常被推荐为首选，并根据患者特定因素考虑进行系统治疗。

  当前HCC肿瘤生物学得了显著进展，出现了多个晚期疗法。晚期治疗主要侧重于血管生成和肿瘤微环境。免疫联合通常是一线标准，但决策可能受患者特定因素的影响。

  未来的方向包括研究TKI加上ICI的组合疗法和新型免疫疗法。正在进行的试验探讨了疾病进展后的管理，考虑了索拉非尼或仑伐替尼等二线选择。随着免疫逃逸途径变得更为清晰，新型免疫治疗方法，如溶瘤病毒疫苗和基因工程T细胞已显示出一定前景。

  生物标志物在HCC治疗的未来至关重要。虽然AFP与更好的预后相关，但其局限性要求探索其他标志物。针对分子突变的治疗成功有限，但正在进行的研究可能会改变这一格局。肿瘤活检的分子分析和基因测序将揭示潜在的治疗靶点，并有助于理解药物抵抗的机制。在临床试验中引入DNA测序技术，如循环肿瘤DNA，对于监测治疗反应或早期复发的标志具有潜在意义。

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