一个国产KRAS抑制剂报上市多款潜力新药破冰较难突变KRAS

  2023年11月24日，信达生物宣布，IBI351（KRASG12C抑制剂）的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。IBI351是中国一个递交NDA的KRASG12C抑制剂，有望成为一个国产KRAS抑制剂。

  此次NDA获受理并纳入优先审评是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效。注册研究结果计划在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMOASIA2023)上公布。

  接下来我们一起看下有那些上市或有潜力的KRAS抑制剂。

  1.AMG510

  2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球一款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！

  获批是基于CodeBreak100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

  在Sotorasib的III期确证性研究，即CodeBreak200（NCT04303780）研究，获得了PFS显著获益，却OS阴性结果，为Sotorasib的未来走向蒙上了一层阴影。

  2.MRTX849

  2022年12月12日，MiratiTherapeutics宣布美国FDA加速批准adagrasib（KRAZATI，MRTX849）作为具有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向治疗选择。该监管决定是基于Adagrasib治疗经治KRASG12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段结果。

  入组116例患者，患者接受Adagrasib600mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

  112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR80%，中位DOR8.5个月，中位PFS6.5个月，中位OS12.6个月，1年OS率51%。

  3.JDQ443

  JDQ443是一款口服KRASG12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。在AACR2022上，研究者公布了JDQ443治疗多类实体瘤患者的疗效。

  在实体瘤适应症上，JDQ443的整体缓解率有望达到28.2%；非小细胞肺癌的整体缓解率为35%，其中200mg每天两次的剂量组的整体缓解率为57%。

  4.GDC-6036

  日前，《新英格兰医学杂志》发布了由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司所研发的KRASG12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRASG12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95%CI：39.9-66.7），中位无进展生存期为13.1个月（95%CI：8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95%CI，17.6-42.9），中位无进展生存期为5.6个月（95%CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。

  5.MRTX1133

  MD安德森癌症中心（MDAndersonCancerCenter）研究人员在《细胞》子刊DevelopmentalCell与CancerCell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRASG12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是MiratiTherapeutics所开发的KRASG12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。

  6.Garsorasib

  今年ESMO大会上益方生物公布了益方生物自主研发的KRASG12C抑制剂Garsorasib（D-1553）联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的抗体）在KRASG12C突变结直肠癌患者中的新研究数据。

  截至2023年8月10日，入组40例KRASG12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁；37.5%为女性；ECOGPS评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5%；80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗。

  有效性

  截至2023年8月10日，在40例患者中，有18例患者部分缓解（PR），20例患者疾病稳定（SD），ORR为45.0%(18/40)，DCR为95.0%(38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。

  截至数据截止日，21例患者仍在组治疗（其中12例仍处于缓解状态），中位缓解时间为5.9周（范围：5.0，24.1），中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：4.9，NA）。

  mPFS为7.6个月（95%CI：5.5，10.0）。中位OS尚未达到，预计的9个月OS率为82.4%（95%CI：62.0，92.5）。

  7.HRS-4642

  目前有两款针对KRASG12C突变的药物获批上市，但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床需求还远远没有被满足。在所有KRASG12D突变中，以胰腺癌的突变发生率较高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。恒瑞医药创新药KRASG12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRASG12D突变实体瘤患者的初次人体I期研究在大会优选口头报告环节正式亮相。

  研究纳入既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRASG12D突变实体瘤患者，接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为15、50、100、200和300mgQW，21天为1周期。

  2023年8月4日数据截止，共纳入18例患者(肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治疗线数中位数为3线(范围2-7)。未观察到DLTs，未达到MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13例患者至少进行了一次基线后评估，1例NSCLC患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642半衰期约为40小时。

  8.RMC-6236

  目前上市以及在研的KRAS抑制剂多以单靶点为主。RevolutionMedicines公布了其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRASG12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，ORR达到38%，包括一名获得完全缓解（CR）的患者。DCR为85%。在胰腺导管腺癌患者中，ORR为20%，DCR为87%。

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