聚焦不良反应：子宫暴露于帕博利珠单抗后引起的重度免疫相关性肠炎

  免疫检查点阻断已成为许多类型癌症的标准治疗。这种疗法常用于晚期或转移性乳腺癌患者，但也越来越多地用于早期乳腺癌患者的辅助治疗。不良事件包括类似自身免疫性疾病的免疫相关器官炎症。在本文中，我们描述了一例4月龄婴儿发生的严重免疫相关性胃肠结肠炎，该婴儿在宫内暴露于帕博利珠单抗后出现顽固性腹泻和生长发育不良。医生排除了症状的已知原因，帕博利珠单抗诱发的免疫相关性胃肠结肠炎的诊断得到了组织病理学检测、免疫表型分型和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体水平分析结果的支持。患儿病情经泼尼松龙和英夫利昔单抗治疗成功。

  ICI治疗引起免疫相关不良事件

  免疫检查点抑制剂的引入改善了包括黑色素瘤在内的晚期癌症患者的结局。通过靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)组成的通路，抗PD-1单克隆抗体可增强t细胞介导的抗肿瘤反应。然而，在靶向该通路期间，随后的免疫激活可能由于外周耐受的丧失而导致免疫相关不良事件。

  妊娠期间及妊娠后的不良反应

  在妊娠期间，使用免疫检查点抑制剂可能会导致胎儿-母体免疫耐受的建立和维持出现问题临床前数据显示，这些单克隆抗体经胎盘转移，导致自发性吸收、胎儿生长受限和新生儿死亡的风险增加，因此引起关注。迄今为止，报道的14例妊娠期间免疫检查点抑制剂暴露病例的结局令人安心，但其中大多数病例的胎儿暴露发生在妊娠早期或中期，通常伴有妊娠终止或早产。在较早的产前阶段，对胎儿的影响很小，因为在妊娠的前14周，胎盘上没有运输igg的新生儿Fc受体。由于这种受体依赖性，抗PD-1抗体的经胎盘转移高发生在妊娠晚期，胎儿IgG水平通常在足月时超过母亲水平。因此，当母亲在妊娠中期后期或更晚接受治疗时，胎儿或婴儿发生免疫相关不良事件的可能性较高，风险随着孕龄增加而增加。

  病例描述

  一名26岁女性被诊断为右大腿浅表扩散性黑色素瘤，该病变被分类为ⅲb期。在切除和前哨淋巴结切除(发现两个阳性淋巴结)后，医生讨论了辅助治疗。然而，当时的超声检查显示，妊娠9周时存在可存活的宫内妊娠。在对妊娠期免疫检查点抑制剂辅助治疗的风险和获益进行了广泛的多学科讨论后，考虑到患者强烈的接受治疗的愿望，医生决定在维持妊娠的同时开始免疫治疗。帕博利珠单抗开始给药(每6周400mg)在妊娠16周时给药。然而，仅用妊娠变化不能完全解释游离甲状腺素和皮质醇水平的降低。怀疑是免疫介导的垂体炎或肾上腺炎，在妊娠35周时开始实用氢化可的松治疗。

  孕37周时，即帕博利珠单抗后一次给药后3周，由于母亲胆汁淤积而引产。一名健康男童经阴道分娩，无并发症，体重3300g，1分钟和5分钟时的阿普加评分分别为10分和10分。胎盘大体及镜下检查未见异常。8周龄时的随访显示体重增长正常，无先天性畸形，体格和神经系统检查无明显异常，腹部超声、血细胞计数、甲状腺和肝功能正常。

  4月龄时，患儿因水样腹泻3周、体重减轻6%、经口摄入减少和呕吐被转诊至当地医院。就诊时，除脱水和腹部膨胀外，除严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)检测结果呈阳性外，未发现显著异常。给予口服补液和停止喂养后，腹泻减轻。然而，在重新使用正常配方奶后，婴儿的症状再次出现。为了排除牛奶过敏，临床医师将他的喂养改为基于氨基酸的配方奶粉，但未能成功。随着体重进一步下降，患者被转至三级医疗中心接受进一步评估。

  这一假设得到了胃十二指肠和次全结肠镜检查结果的支持，这些检查显示胃、十二指肠和结肠黏膜充血。组织学分析显示，十二指肠隐窝内全绒毛萎缩、慢性炎症和细胞凋亡增加，以及胃、乙状结肠和直肠内的反应性变化。这些十二指肠的组织学改变不完全具有特异性，但与成人患者的抗pd-1相关免疫相关胃肠道毒性和结肠炎非常相似。在文献中，由固有层内淋巴浆细胞浸润增加、中性粒细胞活动和十二指肠绒毛萎缩构成的类似炎症模式与接受免疫检查点抑制剂相关。自身免疫性肠病无法排除，但未观察到杯状细胞和帕内特细胞丢失的特征性表现。

  医生观察到患者存在抗75kDa(harmonin)的血清抗体，这一发现通常是自身免疫性肠病的特异性。后来，对血液样本进行的免疫学分析显示，大多数外周血CD4+和CD8+T细胞具有过度活化表型，在接受抗PD-1治疗的成人患者中观察到类似的活化T细胞增加，总体而言，t细胞活化标志物如HLA-DR和PD-1可作为免疫相关不良事件的替代生物标志物，并可能与观察到的免疫检查点抑制剂诱导的胃肠结肠炎相关。

  由于推测症状的原因是免疫介导的，因此开始1周的泼尼松龙静脉给药，剂量为每日2mg/(kg·d)，随后在13周期间逐渐减量。在第1周期间，腹泻显著减少，并使用含有50%中链甘油三酯的大量水解配方奶进行肠道喂养。逐步增加的肠内喂养耐受性良好，但体重增加似乎主要依赖于肠外营养。糖皮质激素给药3周后，十二指肠活检显示细胞浸润和凋亡减少，绒毛萎缩仍存在。因此，按照免疫检查点抑制剂诱发的小肠结肠炎治疗指南启动了英夫利西单抗治疗。该随后，在3周期间增加肠内喂养，减少肠外营养。

  入院10周后，患者完全肠道喂养出院，体重增长正常。3剂英夫利西单抗给药后，外周t细胞活化恢复正常，胃十二指肠镜检查显示黏膜正常。组织学分析显示十二指肠黏膜有所改善，仅有部分绒毛萎缩，但仍有持续残留的慢性和局灶性活动性炎症，英夫利昔单抗继续治疗该炎症。2岁时的胃十二指肠镜检查显示肠黏膜正常，活检显示正常绒毛结构，无炎症征象。按照儿童自身免疫性肠病的其他治疗方案，英夫利西单抗将持续用药至患者至少3岁，之后将进行重复的胃十二指肠镜检查。

  为了进一步支持假设，即子宫内帕博利珠单抗暴露导致了观察到的胃肠结肠炎，医生开发了一种在足跟点刺卡片上测定抗pd-1水平的新方法。该方法的完整描述见补充方法。在对婴儿出生后7日内足跟点刺采集的两份血液样本进行的酶联免疫吸附测定中，帕博利珠单抗平均水平为38.6μg/ml(样本中分别为34.7μg和41.5μg)。后来，婴儿血液中的高水平药物支持医生的诊断，即帕博利珠单抗诱发的免疫相关性胃肠结肠炎。

  案例报道的意义

  该病例说明了免疫检查点抑制剂在后代中甚至在出生后几个月诱发免疫相关不良事件的潜力，并强调了在妊娠期间应非常谨慎使用这些药物的建议。妊娠期间开始治疗的必要性、预期的孕产妇获益和暴露孕龄是妊娠期间治疗决策中需要考虑的变量。虽然目前缺乏关于妊娠期间使用Fc受体阻滞剂efgartigimod的安全性信息，但有假设认为，考虑到母亲在妊娠晚期接受治疗，此类治疗可降低胎儿的免疫检查点抑制剂水平，从而限制子代发生免疫相关不良事件的风险。然而，这一假设值得进一步研究，以确定该药物在妊娠期间的安全性和对这一适应证的疗效。

  我们需要学到什么？

  在妊娠期间给予免疫检查点抑制剂时，应鼓励密切监测新生儿的症状。这些努力可能有助于早期发现和充分治疗可能的免疫相关不良事件，这些不良事件可能在暴露后数周至数月发生。后来，我们新开发的分析方法可用于测定干血斑中的PD-1抗体水平。一旦我们更好地了解了有风险的药物水平，我们就可以确定此类情况下发生免疫相关不良事件的出生后风险。

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