肝癌一线治疗后出现进展怎么办？基因测序有助于后续选择

  一项单中心的回顾性研究发现，对于一线接受阿替利珠单抗（Tecentriq）和贝伐单抗（Avastin）治疗后疾病进展的晚期肝细胞癌（HCC）或肝门部胆管癌（H-CCK）患者，通过组织和血液分子分析可以帮助将患者与靶向治疗或基于已确定基因改变的酪激酶抑制剂（TKI）相匹配。

  对于晚期HCC患者，一线治疗通常包括基于PD-L1的联合疗法，如阿替利珠单抗和贝伐单抗，或是度伐利尤单抗（Imfinzi）和tremelimumab（Imjudo），随后通常使用TKIs，如索拉非尼（Nexavar），瑞格非尼（Stivarga），仑伐替尼（Lenvima）和卡博替尼（Cabometyx）。对于晚期H-CCK患者，目前尚未批准用于治疗的全身性疗法，因此患者通常接受HCC或胆管癌的治疗方案。

  值得注意的是，HCC与H-CCK和胆管癌共享一些常见的分子改变，包括TP53、TERT启动子、AXIN1、KMT2D、IDH1、KRAS、BRAF和FGFR2。因此，研究人员评估了这些人群潜在的第二和后续线靶向治疗方案，该计划面向罕见肿瘤、原发部位不明的癌症以及对全身性治疗具有耐药性的患者。

  法国的这项单中心研究，纳入的患者必须在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗下病情进展，同时具有A级Child-Pugh病、ECOG表现状态为0或1，以及可用于分析的冰冻肿瘤样本。

  在2020年到2023年期间，符合条件的患者接受了TKI治疗，期间进行了分子肿瘤委员会、肿瘤遗传学咨询以及DNA/RNA测序，包括血液和肿瘤样本的全基因组测序，以及仅在肿瘤样本上进行的全外显子测序和RNA测序。在获得结果后，根据肿瘤的基因改变与合适的靶向治疗相匹配。

  在总计的135名患者中，从2020年9月1日至2023年1月30日接受了阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗。其中100名患者病情进展，34名患者被认为适合进行第二线治疗。其中，20名患者接受了基因组分析。未进行基因组检测的患者，原因包括在另一家医院进行随访（n=2），局部治疗（n=2），严重营养不良（n=1），医疗保险问题（n=2），没有冰冻样本（n=4），以及患者拒绝（n=3）。

  在接受测序的20名患者中，大多数患者患有HCC（80%），而不是H-CCK（20%）。患者多为男性（70%），平均年龄为57.0岁（范围为43.5-70.2）。患者中有25%慢性酒精摄入，20%为代谢性功能障碍相关的脂肪肝病变。半数患者有肝硬化，50%和25%的患者分别报告乙型和丙型肝炎病毒感染。大多数患者只接受过1种先前的全身性治疗（60%），尽管35%和5%的患者分别接受过2或4种先前的治疗。巴塞罗那肝癌诊断（BCLC）阶段C疾病较为常见，占85%的患者；15%的患者为BCLC阶段B疾病。70%的患者记录有转移，45%的患者记录有肿瘤血管浸润。血清甲胎蛋白水平的中位数为113.5ug/l（范围为7.2-1097.8）。

  基因组分析在19个活检样本和1个手术样本上进行。在接受阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前后，有10个肿瘤样本被收集。从样本收集到结果的中位数时间为62天。

  19个患者（95%）的结果都能够被进行分析。找到的突变数量的中位数为2.85mut/mB（IQR，2.38-3.65）。有害突变的中位数为19.5（IQR，17-29）。SBS24（黄曲霉毒素B1）的突变签名在5名患者中发现，这些患者都出生在非洲，而SBS22（马兜铃酸）在1名出生在中国的患者中发现。中位数同源重组缺陷（HRD）分数为25（IQR，11-34），有1名患者的HRD分数为88。

  驱动基因的常见的体细胞突变是TP53（47.4%），RB1（36.8%），TERT启动子（31.6%），CCND1FGF19扩增（21.0%），PTEN（20.0%），ALB（15.8%），CTNNB1（15.8%），ARID1A（10.5%），CDKN2A（10.5%），PIK3CA（10.5%），TSC1（10.5%），CDK4（5.3%），CDKN2C（5.3%），MDM4（5.3%），PALB2（5.3%），TSC2（5.3%）和VEGFA（5.3%）。

  在19名有可评估样本的患者中，70%（n=14）患有至少1种根据ESMO分子靶点临床可行性评估（ESCAT）的可操作基因突变。其中9名（45%）患者随后被匹配到了靶向治疗，其中大多数患者先前接受过TKI治疗（n=7；35%）。

  对依维莫司（Afinitor）的反应出现在其中，有1例完全缓解和2例疾病进展；曲妥珠单抗（Herceptin）加奥拉帕尼（Lynparza）显示稳定病情，有1例；曲美替尼（Mekinist）出现3例疾病进展；帕博西林（Ibrance）显示1例部分缓解；奥拉帕尼出现1例疾病进展。

  值得注意的是，帕博西林的部分缓解出现在一名携带CDK4扩增的H-CCK患者中，而依维莫司在一名TSC2突变的HCC患者中出现完全缓解。

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