中国原创胃癌“靶免化”围术期治疗方案登顶ESMO，pCR率达18.3%

  2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院李琛教授代表朱正纲教授团队在MiniOralsession环节公布了一项III期临床研究——Perioperativecamrelizumab(C)combinedwithrivoceranib(R)andchemotherapy(chemo)versuschemoforlocallyadvancedresectablegastricorgastroesophagealjunction(G/GEJ)adenocarcinoma:Thefirstinterimanalysisofarandomized,phaseIIItrial(DRAGONIV)[卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗对比单纯化疗用于可切除局部晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的围术期治疗：随机、III期研究（DRAGONIV）的初次中期分析]，摘要号：1512MO，该项研究是全球一个将「靶免化」三者联合应用于胃癌围术期治疗的III期研究，达到主要终点之一的病理完全缓解（pCR）。

  我国胃癌疾病负担沉重，传统治疗方案获益有限

  胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，国际癌症研究机构报告显示2020年全球约有108.9万胃癌新发病例，发病率在所有癌症中排名第4位。中国的胃癌负担尤其沉重，2022年胃癌新发病例约为50.9万，死亡人数约为40万，居全球高位。

  在被问及胃癌诊疗当前面临的困境和挑战时，李琛教授指出，我国是胃癌大国，患者的早期发现率相对较低，约2/3的患者在确诊时已进入II期或III期，尤其III期胃癌患者的预后较差，5年生存率仅约30%-40%。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南及中国肿瘤学会（CSCO）指南均推荐对III期患者进行围术期的综合治疗，然而传统的「胃癌根治术+辅助化疗」治疗方案的疗效有限，无法满足患者治疗需求。

  近年来越来越多的研究探索在化疗基础上联合免疫治疗能否进一步提升围术期治疗的疗效，以及能否为患者带来长期的生存获益。由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展的DRAGONIV研究在化疗基础上再加「双艾」治疗方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）进行化疗联合靶免的围术期治疗，研究的目标是希望能够实现肿瘤的缩瘤降期以及提高R0切除率，后来实现患者的长期生存。

  pCR率达18.3%，「靶免化」三联围术期治疗方案疗效显著

  DRAGONIV研究是一项多中心、随机、开放性、III期临床试验，共纳入512例可切除T3-4aN+M0期G/GEJ腺癌患者，以1:1的比例随机分配至SOX（奥沙利铂+替吉奥）联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼组（SOXRC组）或SOX组，患者在术前分别接受SOX+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼或SOX治疗3个周期，此后进行胃癌D2根治术，术后SOXRC组接受3周期的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX的辅助治疗和卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的维持治疗，SOX组进行3周期的SOX辅助治疗和替吉奥（S-1）维持治疗，总治疗时长均不超过1年。研究的主要终点为病理完全缓解（pCR）率（ypT0）和无事件生存期（EFS），次要终点为总体pCR（tpCR）（ypT0N0）、主要病理学缓解（MPR）、R0切除率、ypN分期、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。

  自2019年12月18日-2022年12月31日，SOXRC组和SOX组分别纳入180例患者，数据截止日期为2023年4月19日。SOXRC组的新辅助治疗完成率及R0切除率分别为91.1%和98.7%，SOX组的相应数据分别为93.9%和94.2%。

  意向性治疗（ITT）人群中，SOXRC组的pCR率为18.3%，与SOX组（5.0%）相比提高13.7%[比值比（OR）=4.5，95%置信区间（CI）2.1-9.9，p＜0.0001）；此外，两组的tpCR率（ypT0N0）分别为16.7%和4.4%。在进行手术治疗的人群中，SOXRC组和SOX组的pCR率分别为21.3%和5.8%。

  亚组分析显示，SOXRC方案在广泛人群中均可实现获益，不受患者年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、临床分期等因素影响。

  安全性方面，SOXRC方案整体安全性可控、可管理，发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞、白细胞计数降低等；两组总体及≥3级手术并发症发生率相似，分别为27.1%vs33.3%、6.5%vs4.5%，SOXRC方案未影响患者的手术安全性。

  DRAGONIV研究是全球一个评估免疫治疗联合抗血管生成靶向药物和化疗用于可切除G/GEJ腺癌围术期治疗疗效和安全性的III期临床试验，结果证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗可显著提升患者的pCR率，同时安全性良好，不影响患者的手术可行性，为可切除G/GEJ腺癌患者围术期治疗提供了新选择。

  胃癌围术期治疗未来可期，期待新型治疗方案改写指南推荐

  目前，胃癌的治疗已经进入了免疫时代，CheckMate-649、ORIENT-16以及RATIONALE305研究均证实了免疫治疗联合化疗在胃癌一线治疗中的价值，可为患者带来显著的生存获益。那么将免疫治疗继续前移作为胃癌患者的新辅助治疗能否为患者带来更好的生存获益，这一问题目前仍悬而未决。

  近年来，全球研究者对胃癌围术期治疗展开了大量的探索性临床研究。李琛教授为我们介绍了胃癌围术期治疗当前的研究进展。在此次ESMO年会中，除了DRAGONIV研究，KEYNOTE-585、MATTERHORN研究均公布了研究结果，其中KEYNOTE-585研究旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在局部晚期G/GEJ癌围术期应用中的有效性及安全性，研究者观察到EFS有一定的提高，但未达到统计学的意义。尽管如此，这仍然是一个非常好的趋势，意味着在化疗基础上联合免疫治疗有希望进一步提高胃癌患者的长期生存。

  李琛教授表示，期待未来DRAGONIV研究能够达到EFS阳性结果，为今后临床指南的修订提供更具参考价值的数据。而除了新型治疗方案，近年来还有一些新靶点的发现为胃癌的治疗提供了新思路，对于晚期胃癌患者的一线治疗，在化疗基础上联合Claudin18.2抑制剂可获得长期生存获益，那么未来能否将针对这一靶点的药物继续前移应用至手术前的新辅助治疗仍有待我们进一步探索。期待随着新靶点和新型治疗药物的不断涌现，能够进一步丰富临床医生和患者的治疗「武器」，后来实现患者的长期生存，改变III期胃癌患者治疗现状。

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