OS突破8年！CAR-T联合疗法让晚期肝癌患者实现长生存

  肝细胞癌（简称肝癌）是全世界第六大常见癌症，每年约有74万新发病例，其中大约一半在中国，在我国肝癌相关病死率仅次于肺癌，高居第3位。临床上肝癌多侵犯门静脉形成门静脉癌栓，其亦可侵犯流出道形成肝静脉癌栓（HVTT）、下腔静脉癌栓（IVCTT）甚至右心房癌栓，文献报道其发生率为1.4%～4.9%。肝癌合并HVTT/IVCTT患者预后极差，多在短时间内出现肝功能衰竭或癌栓脱落导致肺栓塞、心脏填塞等，若不进行治疗患者中位生存时间仅为3个月。

  近日，上海交通大学医学院附属仁济医院翟博领衔的研究团队，在一期期刊CancerCommunications上发表一篇关于局部治疗（微波消融/伽马刀）联合CAR-T（CAR-GPC3）细胞疗法治疗晚期肝癌合并下腔静脉癌栓（IVCTT）病例报道，两名患者均神奇的获得了5年以上的无病生存（PFS）和8年以上的总生存期（OS）。

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  研究背景

  CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-Cell）全称为嵌合抗原受体T细胞。它是一种通过人体自身免疫细胞来杀死肿瘤的免疫治疗。CAR-T疗法的基本制备流程是：先从患者外周血中分离出T细胞；在体外将T细胞进行基因工程改造；改造后的T细胞扩增培养到一定数量后，回输给患者以快速识别并杀死肿瘤细胞。CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤能够产生的深度和持久的反应，然而，由于缺乏合适的实体瘤相关抗原以及免疫抑制性的肿瘤微环境，迄今为止，CAR-T在实体瘤治疗方面存在较大限制，治疗前景尚不明朗。

  GPC3（Glypican-3）是由580个氨基酸组成的65kD蛋白，其可通过影响Wnt和YAP等信号通路控制癌细胞的增殖，进而影响肿瘤的转移。GPC3仅在胎儿的肝脏和肾脏中表达，而在健康的成人中已很少表达。由于GPC3在70%-80%的肝细胞癌患者中呈现特异性高表达，在成人的正常组织，甚至脂肪肝，肝硬化，肝炎，或肝损伤等肝脏病理组织中很少看到GPC3蛋白的表达，因而GPC3被认定为肝癌预后和治疗的潜在靶点。

  本研究选用针对GPC3的CAR-T细胞（CAR-GPC3T细胞）治疗。

  病例介绍

  病例1

  病例1患者为50岁男性，患有乙型肝炎肝硬化。

  2014年12月

  确诊为Ib期肝细胞癌，初始治疗为导管肝

  动脉化疗栓塞术（TACE），经2次治疗后

  疗效评价为部分缓解（PR）；

  2015年3月

  接受了微波消融（MWA）治疗，病情进展迅

  速，在接受微波消融后6周内出现下腔静脉

  癌栓；

  2015年5月

  因经济原因，患者放弃了系统性治疗，自愿加入了临床试验。入组后，患者接受了肝细胞病变部位微波消融（MWA）抢救治疗和伽马刀治疗下腔静脉癌栓。随后，患者接受了自体CAR-GPC3T细胞治疗回输治疗。

  随访结果发现，患者的甲胎蛋白（AFP）从治疗第14天的1210ng/ml迅速降至121ng/ml，并在接下来的两个月内逐渐恢复到正常范围。在使用CAR-GPC3T细胞后，患者未接受其他任何治疗，其于2022年11月在当地医院接受了肝脏超声检查和AFP检查，结果显示肿瘤没有复发，AFP水平正常。因而总体而言，患者经CAR-GPC3T细胞治疗后超过5年未检测到癌症复发，总生存时间超过8年，安全性方面也未在重要脏器观察到CAR-GPC3T细胞治疗相关毒性。

  病例2

  病例2患者为54岁男性，患有乙型肝炎肝硬化。

  2014年12月

  确诊为Ib期肝细胞癌并接受了手术切除治疗；

  2015年2月

  肿瘤复发，后接受导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗1次，微波消融（MWA）治疗

  2次；

  2015年7月

  磁共振成像（MRI）显示病情迅速进展，出现肝脏复发、下腔静脉癌栓和腹膜后淋巴结转移；

  2015年8月

  接受了伽马刀治疗下腔静脉癌栓；

  2015年10月

  接受了两次微波消融处理肝脏复发肿瘤；

  2015年12月

  因经济原因放弃了系统性治疗，自愿加入了临床试验，随后接受了自体CAR-GPC3T细胞治疗回输治疗2周期；

  2016年6月

  因腹膜后淋巴结增大和AFP升高接受了伽马刀局部治疗。

  随访结果发现，患者的甲胎蛋白（AFP）由1301ng/ml迅速降至565ng/ml，2016年经历咖玛刀治疗术后AFP恢复至正常水平，在此之后，患者未再接受其他任何抗肿瘤治疗。因新冠原因患者后一次随访时间为2021年11月，2023年3月电话随访患者身体状况良好。总体而言，此名患者的无进展生存期同样超过5年，总生存时间超过8年，安全性方面也未见重要器官发生CAR-GPC3T细胞治疗相关毒性。

  总结

  既往研究证实，总体而言CAR-T细胞治疗对实体瘤治疗疗效不佳。而本研究将CAR-T细胞治疗实体瘤提出一个新的治疗策略，即联合局部治疗和CAR-GPC3T细胞治疗用于晚期肝细胞癌（HCC）患者，局部治疗可以清除可见的肿瘤，而随后的CAR-T细胞治疗可以消除不可见的病灶和循环肿瘤细胞（CTCs）。这一治疗策略在两名GPC3阳性HCC患者中得到应用，并取得了超过5年的无病生存和超过8年的总生存期。这表明联合局部治疗和CAR-GPC3T细胞治疗可能是一种有效的治疗策略。因而，尽管CAR-T细胞目前还不能消除大的实体瘤，但其可能通过杀死循环肿瘤细胞（CTCs）在治疗肿瘤复发和转移方面具有更大的潜力，这也为未来其他实体瘤的CAR-T治疗提供新治疗策略。

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