乳腺癌脑转移患者长期生存与哪些因素相关？

  乳腺癌脑转移患者预后差，多种因素与这类患者的长生存相关，包括年龄、BM病灶数量、HR状态、HER2状态、系统治疗等。

  高达30%的转移性乳腺癌(BC)患者发生脑转移(BM)。患者的预后差，长期生存率低，这种状况在过去的几十年里无明显改善。已知多种因素与脑转移的发生相关，包括患者年纪、诊断时肿瘤分期、组织学分级、肿瘤大小、肿瘤生物学和淋巴结状态。三阴性和HER2阳性亚型是发生BM的独立预测因素。转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者脑转移发生率为25%-46%，转移性HER2阳性乳腺癌患者脑转移发生率为30%-50%[2]。伴脑转移的乳腺癌患者生存期通常较短，中位生存时间仅7-8个月。根据2018年BMBC注册数据的分析显示，仅25%的患者生存率超过2年。确定与长期生存相关的因素可以优化患者的诊断和治疗选择，使有机会接受强化治疗的患者获得更长的生存获益。近期，一项来自德国的多中心大型回顾性研究发表于《ESMOOPEN》，数据显示，BMBC（发生脑转移的乳腺癌）患者长期生存组的中位OS为30.3个月，HER2阳性患者为33.9个月，HR阳性患者为26.9个月，TNBC患者为26.5个月。长期预后与年龄、ECOGPS、BM病灶数量、HR/HER2状态、无ECM和症状、BM系统治疗相关[1]。现撷取重要内容整理如下，以供参考和交流。

  研究方法

  该研究回顾性分析了2020年12月5日前在德国多中心BMBC注册的患者资料，生存时间>15个月定义为长期生存，反之则为短期生存。研究目的如下：

  （1）评估BMBC患者诊断为BM后的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)；

  （2）探索性分析BMBC长期生存组和短期生存组患者的临床特征：初次诊断BC和BM的年龄、BM病灶数量、BM病灶位置、肿瘤分级、组织学肿瘤类型、ECOG/诊断脑转移时的Karnofsky体能状态(PS)、是否存在脑膜转移、初次诊断时脑转移灶的很大直径、初次诊断时脑转移的神经系统症状、颅外转移(ECM)、诊断时间、ECM位置、诊断年份、治疗方法(初次治疗)；

  （3）比较不同亚型乳腺癌(HER2阳性、Luminal型、TNBC)诊断为BM后的OS(长期生存和短期生存)。

  研究结果

  ■患者基线特征

  来自BMBC注册的2889例患者临床数据可用于分析。共887例患者为长期生存者，剩余所有生存时间<15个月的患者均纳入短期生存组(n=2002)。

  在整个队列中(n=2889)，诊断为BC和BMBC的中位年龄分别为52岁和57岁，激素受体(HR)阳性患者1667例(60.1%)，HR阴性患者1105例(39.9%)，HER2阳性患者1091例(41.8%)，HER2阴性患者1522例(58.2%)。442例(15.3%)患者在BM诊断时为脑膜转移。初次诊断时1484例(56.9%)患者有1-3个BM病灶，1122例(43.1%)患者>4个BM病灶。2304例(79.8%)患者在BM诊断时存在ECM。诊断为BM时多数患者(58.9%；n=763)具有较好的体力状态(ECOGPS0-1)，患者基线特征。

  ■生存分析

  整体人群中位OS为7.5个月，HER2阳性患者为13.2个月，HR阳性患者为6.1个月，TNBC患者为4.5个月(图2)。整体中位PFS为5.0个月，HER2阳性患者为7.3个月，HR阳性患者为4.5个月，TNBC患者为3.5个月。

  长期生存组总体中位OS为30.9个月，HER2阳性患者为33.9个月，HR阳性患者为26.9个月，TNBC患者为26.5个月。在长期生存组中，三种亚型患者的2年生存率分别为70.2%、58.6%和55.3%；4年生存率分别为31.7%、23.1%和17.2%。

  ■长期生存组与短期生存组患者特征比较

  诊断为BM时，长期生存组患者更年轻，中位年龄53岁vs.59岁(P<0.001)。在长期生存组中HER2阳性患者占比59.1%(n=492)，HR阳性患者29.1%(n=242)，TNBC患者11.9%(n=99)。超过一半的长期生存患者(53.1%)原发肿瘤级别高(G3)。与短期生存组相比，长期生存组在BM诊断时ECOGPS更好(ECOGPS0-1：76.9%vs.51.0%)，新辅助化疗后病理完全缓解率(pCR)更高(21.6%vs.13.7%)，BM病灶数更少(1个病灶：40.9%vs.25.4%；2-3个病灶：26.5%vs.26.7%；≥4个病灶：32.6%vs.47.9%)(P<0.001)。其次BM诊断时，长期生存组脑膜转移(10.4%vs.17.5%)和ECM(73.6%vs.82.5%)发生率更低，无症状BM(26.5%vs.20.1%)更常见，接受放疗和手术治疗多于单纯放疗(38.5%vs.16.9%)(P<0.001)(图1)。

  单变量分析显示相同的预后因素与长期生存的相关性具有统计学意义。

  多变量分析显示以下因素与更长的生存期相关(P<0.001)：年轻(<60岁vs.≥60岁，比值比[OR]0.59)，更好的PS(ECOG0-1vs.ECOG2-4，OR0.45)，更少的BM病灶数量(1vs.2-3vs.≥4，OR0.79，0.46)，HR状态(阳性vs.阴性，OR1.87)，HER2状态(阳性vs.阴性，OR2.74)，BM诊断时ECM(有vs.无，OR0.65)以及BM诊断后化疗的使用(有vs.无，OR2.19)。相反，原发BC新辅助治疗后pCR(达到vs.未达到，OR1.8，P=0.069)，脑膜转移(OR0.99,P=0.949)，BM诊断时临床症状(有vs.无，OR0.94,P=0.726)与长期生存无相关性(图5)。

  研究讨论

  在该研究2889例BMBC患者中，887例患者为长期生存，长期生存定义为生存期超过15个月的患者。在既往资料中，对于脑转移患者的长期生存无统一定义。根据SEER数据库报道，TNBC合并BM患者中位生存期为6个月，三阳性患者为21个月。因此，在本研究中，这组预后不良的真实世界患者生存期＞15个月可以定义为长期生存。

  本研究发现多个因素与BMBC患者长期生存相关，包括年龄较小(60岁以下)、良好的ECOGPS、无症状的BM、HER2阳性、新辅助化疗获得pCR、BM病灶数量少、无脑膜转移、在BM诊断时无ECM。该分析结果与其他文献报道的一致。Altundag等人回顾性分析420例生存期超过18个月的BMBC患者，结果显示年龄较小、ER阳性和BM病灶数量少与更长的生存相关。Lee等研究表明，PS、脑转移数量、治疗方式和脑转移后的系统化疗与更好的预后和更长的生存相关，但仅23.1%的患者生存超过12个月。

  Sperduto等人也报道了PS、年龄和不同亚型等因素使BMBC患者中位生存时间在3.4个月-25.3个月之间，并据此建立了一个诊断特异性分级预后评估（GPA）评分，以识别具有更长生存期、适合接受治疗的乳腺癌患者。但本研究证实了既往已发表的评分系统敏感性和特异性均有限，通过既往临床参数得分计算，患者可能被归类到不能准确反应其预后的组别。

  另外，本研究的单因素分析显示，新辅助化疗后的pCR与BM患者更长的生存相关，而在多因素分析中则无相关性，可解释为pCR与不同协变量，如亚型，分级和淋巴结状态相关。同样，在单因素分析中显示脑膜转移和无症状BM与较长的生存相关，但在多因素分析中并无相关性。其他报告也显示，少数脑膜转移患者1年生存率为20%。据此结果，在长期生存的患者中，有6.4%的患者经细胞学检查证实存在脑膜转移，这表明即使中位生存时间为3-4个月预后差的脑膜转移患者中，也存在预后较好的亚组。单变量分析显示，无症状BM患者更可能实现15个月以上的长期生存，在多变量分析中无显著相关性的一个可能原因为BMBC登记中初次诊断为无症状BM的患者数量较少。此外，在单因素和/或多因素分析中，接受系统治疗，即化疗、内分泌或靶向治疗与长期生存相关。

  研究结论

  综上所述，年轻、更好的ECOGPS、BM病灶数量少、HR阳性、HER2阳性、BM诊断时无ECM以及BM诊断后系统治疗等因素与BMBC患者长期生存相关。具有这些临床特征的患者可能更适合实行强化治疗策略。

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