胃癌ADC药物相关不良事件的发生机制及管理策略

  抗体偶联药物（ADC）是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒药物偶联而成的靶向生物制剂，通过靶向化疗的方式将细胞毒药物释放至肿瘤细胞，发挥抗肿瘤杀伤作用。这一独特机制使得ADC药物在多种实体瘤中展现出优异疗效。在胃癌治疗领域，全球范围内已有两个ADC药物获批HER2阳性晚期胃癌适应症：德曲妥珠单抗（T-DXd）和维迪西妥单抗（RC48）。其中，T-DXd作为全球一个在胃癌治疗中实现后线长生存获益的ADC药物，开启了胃癌HER2靶向ADC治疗的新纪元。随着ADC药物在临床的广泛应用，药物相关不良反应的管理也值得临床重视。充分了解可能发生的不良反应、发生机制，并制订管理策略，可很大限度发挥ADC药物的治疗优势，让更多患者获益。近期，复旦大学附属中山医院刘天舒教授等人在《临床肿瘤学杂志》发表了国内一个针对胃癌领域的ADC药物相关不良事件管理的综述，对当前胃癌领域ADC药物的常见不良反应谱进行梳理，并探讨其发生机制与临床管理策略。现攫取重要内容如下，以供临床医生参考。

  ADC药物的常见不良事件以及发生率

  多项研究证实了ADC药物在胃癌患者的显著疗效，同时，其不良反应事件类型与其他抗肿瘤药物相似。按照影响的器官组织，常见不良事件主要分为血液学毒性，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少；非血液学毒性，如消化道毒性、肝脏毒性、神经毒性、肺毒性、心脏毒性、眼毒性、输液反应等。

  血液学毒性是ADC药物常见不良反应之一，主要为全血细胞的降低等，严重血液学毒性可使患者出血或感染的危险指数增加，影响用药周期。在接受T-DM1、T-DXd、RC48以及ARX788的胃癌患者中，均能观察到血液学毒性（表1）的发生，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等。参考RC48的药品说明书，血液学异常已被列为RC48治疗的注意事项中，提示在接受RC48治疗的患者可能会继发血液学异常相关的感染。

  消化道毒性是肿瘤治疗中的常见不良事件，在化疗、靶向及免疫治疗中均可观察到，也是ADC药物的常见不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，症状通常为轻度，但仍然不同程度影响患者的生活质量。T-DM1、T-DXd和RC48治疗的胃癌患者均观察到恶心、呕吐、腹泻、便秘以及腹痛；T-DM1和RC48治疗的患者还发生了腹胀；而ARX788治疗的患者中仅观察到腹泻。

  ADC药物引起的肝毒性主要表现为血清转氨酶升高，在T-DM1、RC48以及ARX788治疗胃癌的相关研究中均观察到天门冬氨酸转移酶（ALT）和丙氨酸转移酶（AST）升高。T-DM1说明书的黑框警告也提示既往接受过T-DM1治疗的患者中已经出现过肝毒性、肝衰竭及死亡。同时，转氨酶升高也被列入RC48药品说明书的注意事项中。而在接受T-DXd治疗的胃癌患者未观察到肝脏毒性。

  ADC药物引起的神经毒性多见于以MMAE为载药的ADC药物中，主要原因在于周围神经对ADC的非特异性摄取和MMAE的释放，引起对微管依赖性轴突运输的抑制，从而导致神经退行性变等。临床中主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏等，严重者可能出现无法行走直至卧床不起等的重度依赖状态。接受T-DM1和RC48的胃癌患者中均观察到神经毒性，包括周围神经病变和感觉减退。RC48以MMAE为有效载荷，在胃癌患者中有32.8%报告了感觉减退的不良事件（表1），并且根据其药品说明书，一项在包括胃癌在内的实体瘤研究中有41.9%（165/394）的患者发生1-3级感觉减退，且大部分（78.8%，130/165）患者转归未恢复或未痊愈，因此感觉减退被列入RC48药品说明书的注意事项中。而在T-DXd和ARX788治疗的胃癌患者并未发生神经毒性不良事件。

  肺毒性也是肿瘤药物的常见不良事件，在mTOR抑制剂、化疗药物、ADC药物以及免疫药物等中均有发生。ADC药物引起的肺毒性主要表现为间质性肺病（ILD）或肺炎。当发生ILD时，轻症时无明显的临床特征，在随着病情发展，患者可能会出现呼吸困难、干咳、乏力、发热、皮疹等全身症状。目前在接受T-DM1、T-DXd和ARX788治疗的胃癌患者中均发生了ILD/肺炎（1.3%~20.0%），大部分为轻症（1-2级），在对症治疗后大部分患者可缓解或治愈。

  抗肿瘤药物相关的心脏毒性主要表现为心脏功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病、左心室射血分数（LVEF）降低、充血性心衰相关的症状等。ADC药物相关的心脏不良事件发生率较低，多数为无症状。目前在ADC药物治疗胃癌的研究中，只有接受T-DM1治疗的患者出现了LVEF下降，而在其他ADC药物治疗的胃癌患者中未观察到。

  眼毒性一般包括眼表毒性和眼内毒性，ADC药物相关眼毒性以眼表毒性更为常见，主要包括视力模糊、角膜炎干眼症和微囊性上皮损伤。在接受ARX788治疗的胃癌患者中出现了干眼症（63.3%，均为1~2级）、角膜上皮损伤（23.3%）、视力模糊（13.3%）及视力障碍（10.0%）等眼毒性不良事件。此外，在一项包括胃癌在内的HER2阳性实体瘤患者中接受ZW49治疗，也观察到43%（33/77）的角膜炎发生。其他ADC药物治疗的胃癌患者中未发现眼毒性。

  输液反应通常表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、皮疹、乏力、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛及心动过速等。ADC药物治疗相关输液反应的发生率较低，根据药品说明书，经T-DM1、T-DXd和RC48治疗的患者发生输液相关反应的发生率分别为1.6%-4.0%、2.6%和2.5%，且大部分为轻症。

  ADC药物不良事件的发生机制

  理想状况下，ADC药物可通过抗体的靶向作用直接将细胞毒药物递送到达肿瘤细胞，从而降低传统化疗药物引起的不良反应。但由于目前技术限制及工艺等原因，加之以不同种类ADC药物的抗体特异性、连接子的稳定性以及所使用的细胞毒性药物种类差异，仍可能导致多种不良反应。根据是否作用于靶抗原，ADC药物的不良事件发生机制可分为靶点依赖毒性和非靶点依赖毒性：

  靶点依赖毒性：ADC药物与具有靶抗原表达的正常发生特异性结合、内化后，释放载药引发的细胞毒性。理想的靶抗原只在肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达或不表达，但实际上，正常细胞也会有一定程度的靶抗原表达，导致ADC药物被错误递送到正常细胞中，引起靶点依赖毒性。

  非靶点依赖毒性：指ADC药物对不表达靶抗原的器官或细胞产生的毒性：①ADC药物的IgG抗体部分与Fc受体非特异性结合，介导非肿瘤细胞摄取ADC药物，进而产生细胞毒性；②非特异性内化机制能内吞整个ADC药物或游离载药进入正常细胞，引发非靶点依赖毒性；③由于连接子的不稳定性或细胞外蛋白酶作用等其他因素，导致载药提前在体液循环、非肿瘤组织或者肿瘤微环境中释放，引起脱靶相关性的毒副作用。

  此外，ADC药物相关的不良事件也与载药有关。胃癌领域相关HER2-ADC药物载药主要包括微管蛋白抑制剂（DM1/DM4和MMAE/MMAF），以及DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd、SN38）。其中微管蛋白抑制剂可与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的G2/M期，导致细胞凋亡，但同时其也对快速增殖的正常细胞具有细胞毒作用；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂可通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物稳定结合，进而阻滞DNA复制，导致细胞死亡。

  ADC药物不良事件的管理策略

  ADC药物总体安全性良好，剂量调整和（或）对症治疗为有效的管理方式（表2）。根据已获批胃癌适应症的ADC药品说明书，通常的剂量调整策略为：①出现1级不良事件时，无需特殊处理；②出现2级时，暂停给药并对症治疗，直到恢复至≤1级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平治疗；③出现3级时，暂停给药，对症治疗，直至恢复至≤1级或2级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平进行治疗；④出现4级时，暂停给药并对症治疗，直至恢复至≤1级，之后按降低1个剂量水平进行治疗，若对症治疗3周仍不恢复，可考虑终止治疗。

  但不同ADC药物的剂量调整策略不同。在用药期间，应密切监测不良反应，对于可能产生的严重后果进行积极预防或给予支持治疗。对于难处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，详细管理原则除药物说明书外，也可参考各大指南和共识推荐。以下针对已获批胃癌适应症的ADC药物常见不良事件的管理要点进行概述。

  血液学毒性管理

  在接受ADC药物后出现贫血不良事件的患者，应根据患者临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应等评估输血带来的获益和风险，选择恰当的治疗方案，必要时给予促进红细胞生成的药物或红细胞输注等。

  对出现血小板减少的患者，应采取促进血小板生成治疗。当患者的血小板数量≤10×109/L时，应采取预防性输注血小板或输注血小板和重组人血小板生成素（rhTPO）；当血小板数量范围为10×109/L~75×109/L时，使用rhTPO和/或组重人白细胞介素-11；当血小板数量范围为75×109/L~100×109/L时，密切观察患者的血小板及出血情况。

  当患者接受ADC药物治疗出现中性粒细胞减少时，可以应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防治疗；若患者的中性粒细胞绝对计数＜100个/mm3预期并将持续1周以上时，可给予预防性抗感染治疗；若患者体温＞38℃时，应及时给予经验性抗生素治疗，并进行检查明确病原体，随后调整治疗方案。

  非血液学毒性管理

  ①消化道毒性管理

  对于ADC药物引发的消化道毒性中，尤其是恶心和呕吐事件，不仅要考虑事件的严重程度还应考虑症状的持续时间。即使是轻度的恶心事件，如果持续时间较长，也会显著影响患者的生活质量和治疗依从性。T-DXd被ASCO指南归类为中风险致吐药物。本综述中对于T-DXd相关恶心和呕吐的处理参考了ASCO指南和意大利肿瘤专家建议，提出以下流程：

  治疗的第1周期：地塞米松+5-HT3受体拮抗剂（或在特定情况下，地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+NK1受体拮抗剂）：

  第1天，选方案是在T-DXd输注前给予地塞米松8mgiv+帕洛诺司琼0.25mgiv（或0.5mgp.o.）；替代方案为在输注前给予地塞米松8mgiv+昂丹司琼8mgiv（或8mgp.o.bid）或其他半衰期较短的5-HT3受体拮抗剂；

  第2-3天，地塞米松4mgp.o.或8mgp.o.（qd）加或不加甲氧氯普胺10mg片剂（tid，若疗效不佳则联合）。

  第2周期开始：地塞米松+5-HT3受体拮抗剂（或当疗效欠佳，地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+NK1受体拮抗剂）。如果患者在第1周期内预防效果较好，则保持此方案；如果患者在第1周期内未得到良好控制，从第2周期开始，建议按如下方式升级止吐方案：

  在本轮治疗周期的第1天给予地塞米松12mgiv+奈妥吡坦300mgp.o.+帕洛诺司琼0.5mgp.o.；

  第2-4天，地塞米松8mgp.o.（qd）±甲氧氯普胺10mg片剂（tid）；

  如果升级了止吐方案仍恶心或呕吐的患者，在第1-4天推荐联合奥氮平5-10mgp.o.（qd）。

  对于晚期爆发性恶心症状，第4天开始：甲氧氯普胺10mgp.o.（tid）加或不加地塞米松4mgp.o.（qd），直至消退。也可使用苯二氮卓类药物（如劳拉西泮）。

  ②肝脏毒性管理

  在ADC药物治疗期间，应密切关注肝脏毒性，及时停用可疑的肝损伤药物是肝脏毒性管理的重要的治疗措施。目前在多个HER2-ADC药物中均发现肝脏毒性不良事件，包括T-DM1、RC48、ARX788。对于接受RC48治疗的胃癌患者中，应密切检测患者的肝功能指标，当出现3级转氨酶升高时应该及时暂停给药，并给予对症治疗，待恢复至0-2级或治疗前水平后再继续治疗。

  而在接受T-DXd治疗的胃癌患者中，并未发现肝脏毒性的发生，参考其药品说明书，若出现轻度肝损伤（总胆红素≤ULN和任何AST＞ULN或总胆红素＞1-1.5倍ULN和任何AST）或中度肝损伤（总胆红素＞1.5-3倍ULN和任何AST）时，尚无需调整剂量；但对于中度肝损伤患者，由于暴露量可能增加，应密切检测与DXd相关毒性的增加。

  ③神经毒性管理

  如果患者在治疗过程中出现周围神经病变，可给予B族维生素营养治疗；当患者出现神经痛的症状时，可使用神经性疼痛阻滞剂，比如加巴喷丁、普瑞巴林等。RC48治疗期间，患者发生2级神经毒性不良事件，应暂停用药并给予对症治疗，直至恢复至0-1级或治疗前水平后继续治疗；如发生3级事件，应停止治疗，若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到0-1级或治疗前水平后继续治疗。此外，应当实时监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状或体征，必要时应请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。

  ④肺毒性管理

  接受ADC治疗的患者一旦疑诊ILD或肺炎，应严格进行ADC药物剂量调整或终止治疗，并开始糖皮质激素治疗，同时应请呼吸科医生和影像科医生会诊。目前在ADC相关的肺毒性的检测、诊断与管理方面T-DXd更有前瞻性，以下参考《T-DXd相关ILD/肺炎的多学科临床管理指南》及《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》，在T-DXd治疗期间，如果患者出现ILD或肺炎可根据以下流程处理：

  对于1级ILD/肺炎，应暂停治疗并立即开始激素治疗（泼尼松≥0.5mg/kg/天）。激素治疗后，如果患者症状在28天内好转，可维持原剂量的治疗；如果患者在28天后好转，则进行第1次降低剂量的治疗。

  对于≥2级的ILD/肺炎，应永久停止治疗，并立即给予至少14天的1mg/kg/天泼尼松或等剂量的口服药物的治疗，如果症状好转，开始激素减量治疗（减量过程需≥4周）。

  ⑤心脏毒性管理

  在应用ADC药物治疗前，应对患者进行全面评估，包括家族史和个人史，充分识别风险因素，规范合并心血管疾病的治疗，治疗期间也需要定期进行心电图和心脏超声的检查，必要时给予患者包括超敏肌钙蛋白等心肌标志物的检测。目前已获批胃癌适应症的ADC药物暂未发生心脏毒性相关不良事件，仅有接受T-DM1治疗的胃癌患者中有1.3%的患者发生LVEF降低，可能与ADC药物和心肌细胞HER2蛋白结合并释放载药相关。

  ⑥眼毒性管理

  ADC药物引起的眼毒性可按如下的管理策略对症治疗：

  当发生1级不良事件时，应使用无防腐剂的人工眼泪，控制炎症和促进健康角膜上皮细胞的分化，同时继续原剂量治疗；

  当出现2~3级时，暂停治疗，使用自体血清滴眼液进行眼部治疗，待眼部不良事件缓解后，可降低1个剂量水平进行治疗；

  当出现4级时，需永久终止治疗。

  ⑦输液反应管理

  ADC药物的输注规范是保证药物疗效及安全的重要前提。其中，若患者在初次接受T-DXd输注时长＞90min，且耐受性良好，后续输注时长可＞30min；RC48的输注时间通常建议在60min左右。在患者输注过程中或之后，若出现输注相关症状，应及时中断输注，给予糖皮质激素或抗组胺药对症治疗；若发生危及生命的输液相关反应，则需永久终止治疗。

  值得强调的是，使用ADC药物前对胃癌患者进行有效的不良事件管理教育是建立治疗预期和使患者积极参与疾病管理的重要组成部分。建议患者及时报告治疗后出现的不良事件，尤其是出现以下症状时，如肺毒性症状（咳嗽或呼吸短促）、周围神经毒性症状（手或脚麻木或刺痛或肌肉无力）、疑似肝损伤的症状（右上腹痛/不适、尿色暗或黄疸）、眼部症状（任何视力变化、眼睛干、视力模糊）、心血管功能不全症状（心悸）等，以便及时调整治疗方案。同时临床医生在给予患者ADC药物治疗期间，应对患者进行密切监测，当不良事件发生时应给予及时地科学管理，如调整治疗方案或及时停药等。并且当患者接受ADC药物后出现常规治疗无法缓解的不良事件时，主治医师应及时联合专科医生进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。

  总结

  新一代ADC药物在展现优异抗肿瘤疗效的同时，临床获益/风险比仍是临床决策必须衡量的因素。因此充分了解ADC药物可能发生的不良事件、发生机制及管理策略，对临床上更好应用ADC药物十分重要。总体而言，ADC药物相关的不良事件可控可管理，通过早期积极监测、及时对症治疗、分级明确管理和多学科合作等措施，可对ADC药物相关不良事件进行较好预防和控制，从而使ADC药物在肿瘤患者的治疗中发挥较大效益，让更多的患者获益。

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