术后立体定向放疗联合ADC治疗脑部转移瘤：是机遇还是挑战？

  由于大量的神经认知发病率和严峻的预后，脑转移的进展是癌症可怕的并发症之一。肺癌患者有特别的理由担心。在某些情况下，他们发生脑转移的几率是1:2，某些类型的肺癌甚至更有可能扩散到大脑。立体定向放射治疗(SRT)是脑转移瘤(BrM)患者的基本治疗方式，但部分患者会发生放射性坏死(RN)。然而，有些抗体-药物偶联物(ADC)已显示出颅内疗效。在本文中，我们将聊一聊术后立体定向放疗治疗脑转移瘤的优劣势，以及使用它联合抗体-药物偶联物（ADC）治疗后——会取得出乎意料的效果吗？

  脑转移成为恶性肿瘤主要负担

  脑转移是实体恶性肿瘤的主要负担，在人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌中尤其值得关注。多达15%的转移性乳腺癌患者在其各自的病程中会发生脑转移，这使得转移性乳腺癌成为所有实体瘤中仅次于肺癌的第二大脑转移原因，据报道，在三阴性和her2阳性疾病中发病率较高。总体而言，脑转移的发病率在过去20年中一直在上升，这通常归因于全身性治疗方案的进展导致总生存期延长，以及在主要辅助治疗后复发的患者中，假设发生了向更侵袭性表型的转变。对无症状患者的筛查和随后对无症状脑转移的诊断可能进一步促进了这一观察结果。

  脑转移瘤目前的治疗现状

  全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRT)、立体定向放射外科(SRS)和神经外科等局部治疗一直是脑转移瘤的主要治疗方法，但患者的预后通常仍然较差，中位总生存期为2~16个月，结局因转移性乳腺癌亚型而异。据报道，her2阳性转移性乳腺癌脑转移患者的总生存期超过24个月。对于这类患者，当不能进行SRT或SRS时，针对预防WBRT相关神经认知功能下降的系统性治疗已成为WBRT的一种有吸引力的替代方案。由于小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)相对分子质量较低，因此全身治疗领域的研究起初集中在tki上。相反，由于血脑屏障(BBB)，抗体和抗体-药物偶联物(adc)等大分子药物被认为无效。然而，由于BBB在转移部位被破坏，并被具有更高内皮开窗的血-肿瘤屏障所取代，因此较大的分子也可能穿透脑实质。事实上，64cu标记的曲妥珠单抗显示了脑转移，并且有几个病例系列报道了ADCT-DM1(ado-trastuzumabemtansine)对乳腺癌脑转移的潜在活性。

  ADC药物治疗脑转移瘤

  曲妥珠单抗-deruxtecan(DS-8201a)是一种新型her2靶向ADC，由与曲妥珠单抗相同氨基酸序列的人源化her2靶向单克隆抗体(MAAL-9001)、在血浆中稳定的可切割分子连接子和deruxtecan组成，deruxtecan是一种具有高抑制效力和高膜通透性的拓扑异构酶-i抑制剂13,14。曲妥珠单抗-deruxtecan的药物与抗体比值为8:1，因此高于包括T-DM1在内的较早一代adc。在前瞻性随机destiny-breast-03研究中，与T-DM1相比，曲妥珠单抗-deruxtecan对既往T-DM1治疗后进展的her2阳性转移性乳腺癌具有临床相关活性，并且无进展生存期(PFS)延长(风险比(HR)0.28,95%置信区间(CI)0.22~0.37)。虽然基线时脑转移稳定的患者结局相当(HR=0.25)17，但曲妥珠单抗-deruxtecan对活动性脑转移的潜在活性数据有限。

  人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌脑转移(BM)患者是一个难以治疗的人群。在小型临床系列研究中，美曲妥珠单抗(T-DM1)在这部分患者中显示出潜在的活性。KAMILLA是一项正在进行的IIIb期研究，在既往接受过her2靶向治疗和化疗的her2阳性局部晚期/转移性乳腺癌患者中对T-DM1进行研究。患者每3周接受1次T-DM13.6mg/kg(静脉给药)，直至出现无法接受的毒性、撤回知情同意或疾病进展。这项事后探索性分析评估了基线时BM患者的肿瘤缓解和临床结局。主要观察指标为较佳总缓解率(完全缓解+部分缓解)、临床获益率(完全缓解+部分缓解+持续≥6个月的疾病稳定)、无进展生存期、总生存期和安全性。这项探索性分析纳入了一项前瞻性临床试验中的her2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者，结果表明T-DM1在这一人群中有活性且耐受性良好。

  开展SRT+ADC联合试验的意义

  立体定向放射治疗(SRT)是脑转移瘤(BrM)患者的基本治疗方式，但部分患者会发生放射性坏死(RN)由于抗体-药物偶联物(ADC)已显示出颅内疗效，因此研究者探索了了BrMSRT联合ADC治疗是否可能与有症状RN(SRN)风险增加相关。

  试验方案

  这项回顾性队列研究确定了在2014年1月1日至2022年10月24日期间因完整BrM接受了至少1个疗程SRT的患者，以及接受了至少1剂曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumabemtansine)、曲妥珠单抗-deruxtecan或sacituzumabgovitecan的患者。在包括神经放射学在内的多学科会议上，对不确定的影像学检查进行了一般综述。病历和磁共振图像由2名研究者(e.s.l和Y.Y.)审阅。没有收集种族和民族数据，因为它们不是RN的已知危险因素。

  如果在ADC前≤7日或ADC后≤21日(约3个半衰期4)进行立体定向放疗，则认为与ADC同时进行。如果切除后未发现存活的癌症，或者如果治疗后的BrM扩大而无过度灌注，并且使用皮质类固醇或贝伐珠单抗稳定，则对放射性坏死进行评分。将时间零点定义为初次SRT日期。对坏死的影像学证据进行RN评分。病例在后续高剂量再照射时截尾。后根据《不良事件通用术语标准》第5版对SRN进行分级。

  试验结果

  98例患者(女性82例[83.7%]，男性16例[16.3%];中位年龄，55[IQR,27-77]岁)被纳入。SRT至末次影像学检查的中位时间为12.4(IQR,0~80.4)个月。全组24个月SRN累积发生率为8.5%(6.2%~11.0%)。单变量分析显示，同时发生ADC与较高的SRN风险相关(SHR,4.01[95%CI,1.79~9.01](图A)和多变量分析(SHR,4.31[95%CI,1.95-9.50])控制既往放疗(SHR,2.99[95%CI,1.26-7.09])和BrM体积(SHR,1.14/cm3[95%CI,1.09~1.19]/cm3)。对于既往接受过放疗的病灶，伴发ADC的24个月sRN风险为42.0%，不伴发ADC的24个月sRN风险为9.4%。在同时接受ADC治疗的BrM中，特异性药物与sRN风险无关(P=0.74)。156例同时接受ADC治疗的BrM中有11例(7.1%)在SRT后观察到4~5级sRN，而408例未同时接受ADC治疗的BrM中有3例(0.7%)。

  试验结论与产生的临床意义

  据我们所知，这是对接受adc和SRT治疗的BrM患者开展的较大规模研究，也是一项纳入曲妥珠单抗deruxtecan和sacituzumabgovitecan的研究与SRT同时给予的抗体-药物偶联物与SRN风险增加相关。对于接受一个疗程SRT的小BrM，这一风险是中等的，但对于较大的病灶和再照射并同时接受ADC治疗的BrM，这一风险是显著的。在所有adc中均观察到类似的效应。

  总结与未来展望

  无论如何，既往研究表明ADC对性脑转移具有临床相关活性，并且在接受过治疗的人群中，颅内和颅外缓解率相当。此外，PFS结果表明，尽管存在脑转移，但疾病控制时间延长。因此，这些结果提示，在不需要立即局部干预的情况下，曲妥珠单抗-deruxtecan可安全地用于治疗活动性脑转移患者，并且更普遍地支持adc可能对中枢神经系统恶性肿瘤有兴趣的观点，

  然而，有必要在这方面进行进一步的临床探索。高的局部控制率和良好的神经认知毒性使SRT成为BrM的基本治疗。但在应用adc治疗时，应警惕SRN的发生风险，并密切监测患者病情。未来关于SRT和adc的前瞻性研究应纳入可改变的危险因素，包括剂量和分割。

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