世界淋巴瘤宣传日：2023年中国CAR-T细胞治疗淋巴瘤的研究进展如何?

  世界淋巴瘤宣传日(WLAD)于每年9月15日举行，这一天致力于提高人们对淋巴瘤这一日益常见的癌症的认识。淋巴瘤是一种血液系统恶性肿瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。虽然近几十年来，全身化疗、放疗以及包括利妥昔单抗或免疫检查点抑制剂在内的其他先进治疗方法改善了患者的预后，但仍有一部分患者的预后不良。嵌合抗原受体(CAR)t细胞疗法为复发性或难治性淋巴瘤患者提供了一种治愈方案。全球范围内开展了大量临床试验，并取得了令人鼓舞的结果，为这一突破性疗法提供了见解。近年来，中国肿瘤细胞治疗发展迅速，与美国在该领域处于领先地位。本文就CAR-t细胞治疗R/RNHL和R/RHL的研究进展进行总结性叙述，旨在借世界淋巴瘤宣传日契机加深大家对淋巴瘤CAR-T疗法的认识。

  淋巴瘤的标准治疗模式

  淋巴瘤是一种异质性疾病，主要包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在中国大陆的发病率约为4.2/10万，死亡率约为2.2/10万。淋巴瘤的常规治疗包括全身化疗、放疗、手术和大剂量化疗，随后进行自体干细胞移植(HDC/ASCT)。随着对淋巴瘤认识的深入和遗传学分析的进展，利妥昔单抗或免疫检查点抑制剂等单克隆抗体的出现显著改善了恶性淋巴瘤的转归。然而，大多数复发难治(R/R)b细胞NHL患者的预后仍然较差。此外，虽然大多数经典型HL患者初始治疗即可治愈，但仍有部分患者复发或对化疗和(或)放疗无效。

  (CAR)t细胞治疗淋巴瘤

  嵌合抗原受体(CAR)t细胞治疗血液系统恶性肿瘤是近年来的一项突破性进展。car是针对特定抗原的重组受体，包括抗原识别和t细胞信号域。当遇到肿瘤时，它们能迅速产生特异性的肿瘤靶向T细胞，具有即刻和长期效应。在美国，tisagenlecleucel和axicabtageneciloleucel已被批准用于治疗R/Rb细胞淋巴瘤成人患者。在中国，这些基因工程t细胞疗法的迅猛发展也显著改善了R/R淋巴瘤，尤其是R/RNHL患者的生存和生活质量。

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  非霍奇金b细胞淋巴瘤

  CD19CARt细胞疗法

  基本上所有b系细胞都表达CD19，并调节细胞内信号转导。抗cd19CARt细胞疗法在R/Rb细胞淋巴瘤中显示出高应答。在一项研究CD19CARt细胞疗法疗效和安全性的临床试验中，22例b细胞淋巴瘤患者被纳入研究，所有患者共输注2~3次CARt细胞，中位数为7.2(范围:2.0~12.0)×106/kg，其中6例患者接受了1次纳武利尤单抗(200mg)治疗。客观缓解率(ORR)为77.3%，其中CR45.5%，PR31.8%。12例R/Rb细胞淋巴瘤患者中，2例获得CR,7例获得PR。5例对输注无反应的患者PD-1呈高表达。其中3例接受纳武利尤单抗治疗，2例获得缓解，其中1例随后接受造血干细胞移植，另1例持续缓解12个月。10例MRD阳性患者中，8例转阴，中位无复发时间为8(3~18)个月。10例患者中，3例接受纳武利尤单抗治疗，均获得CR。14例患者发生了细胞因子释放风暴(CRS)，包括9例1级患者、4例2级患者和1例3级患者，这些患者在接受抗il-6抗体和糖皮质激治疗后恢复。

  Relmacabtageneautoleucel(relma-cel)是中国生产的具有4-1BB共刺激结构域的第二代抗cd19CARt细胞产品，与美国的lisocabtagenemaraleucel表达相同的CAR。在一项剂量递增的1期试验中，23例患者被纳入试验，并接受了剂量递增(25×106、50×106、100×106和150×106CARt细胞)的relma-cel单次输注。根据20例患者可评价的疗效，较佳ORR为85.0%，较佳CRR为75.0%。2年PFS率和OS率分别为60.0%和70.0%。

  CD19CARt细胞疗法+纳武利尤单抗

  Nivolumab是一种IgG4完全人源化的抗pd-1单克隆抗体，通过其程序性死亡配体1(PD-L1)发挥强大的抗肿瘤能力。临床前研究表明，阻断程序性细胞死亡-1(PD-1)通路可以显著增强CARt细胞治疗对已建立的实体癌的疗效。在一项单中心研究中，10例DLBCL和1例伯基特淋巴瘤患者被纳入研究。所有患者接受了总CD19CARt细胞输注，中位数为8×106/kg(范围:5~11×106/kg)，随后输注纳武利尤单抗(3mg/kg)。中位随访时间6(1~15)个月，ORR为81.18%(9/11)，CR为45.45%(5/11)，中位无进展生存期(PFS)为6(1~14)个月。输注安全、可行。9例患者发生低级别CRS，其中1级3例，2级6例。仅1例患者出现震颤，经对症治疗后缓解。

  一种新的抗cd19CAR(CD19-BBz(86))t细胞疗法

  抗cd19CARt细胞疗法的主要挑战是严重的CRS和神经毒性。为了解决这一问题，Zhu和同事产生了一种新的抗cd19CAR分子(CD19-BBz(86))，该分子来源于CD19-BBz原型，包含共刺激4-1BB和CD3ζ结构域。在这项CD19-BBz(86)CART细胞疗法的1期试验中，26例难治性b细胞淋巴瘤患者被纳入研究，25例患者接受了输入，其中1例因无法产生足够数量的CART细胞而导致试验失败。6例患者接受了3~6×106CART细胞的低剂量输入，3例患者达到治疗应答。中剂量6~19×107个CAR-T细胞治疗8例，4例获得PR;高剂量2~4×108个CAR-T细胞治疗11例，6例获得CR(54.5%)，2例获得PR(18%)。7例患者CRS1级，无神经系统不良反应发生。此外，所有患者均未出现剂量限制性毒性(DLT)，大耐受剂量(MTD)未达到。

  序贯输注CAR19/22t细胞鸡尾酒疗法

  CD19抗原丢失导致的复发是抗CD19CARt细胞治疗后长期缓解的主要挑战。据报道，抗cd22CARt细胞疗法对前b细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)有疗效，包括对抗cd19免疫疗耐药的白血病类型。在一项开放标签、单中心、单组的先期研究中，89例R/Rb细胞恶性肿瘤患者被纳入研究，其中急性淋巴细胞白血病51例，NHL38例。患者给予氟达拉滨(25mg/m2)和环磷酰胺(300mg/m2)3天(第4天至第2天)进行淋巴细胞清除化疗。从第0天开始，连续天数分别序贯输注CAR19/22T细胞。38例b细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者的CAR19和CAR22T细胞数量分别为(5.1±2.1)×106/kg和(5.3±2.4)×106/kg。所有B-NHL患者均具有侵袭性的临床病程，其中23例(60.5%)患者复发3次以上或有原发难治性疾病。至少随访3个月时，ORR为72.2%，CR为50%，PR为22.2%。B-NHL患者中位PFS为9.9个月，中位OS为18.0个月。12个月PFS率为50.0%，OS率为55.3%。此外，初次复发的患者比原发性难治性疾病或多次复发的患者有更长的生存期。重要的是，与其他的患者相比，在3个月时有总体反应的患者获得了显著延长的PFS和OS。

  CD19/CD22双靶向CARt细胞疗法

  为了克服抗原逃逸介导的复发，研究者1在16例患者中评估了同时识别CD19和cd22表达靶点的双特异性CART细胞。其中ORR为87.5%，CR为62.5%。2年PFS和OS分别为40.2%和77.3%。既往化疗线数(n=2)和CR是影响患者PFS的独立预后因素。仅1例患者发生严重4级CRS，无神经毒性患者。

  CD20CARt细胞疗法

  CD20是一种成熟的b细胞特异性分子，作为膜内Ca2+通道发挥作用。因此，CD20抗原已成为B细胞来源的NHL的免疫治疗靶点。研究者在11例R/RCD20+b细胞淋巴瘤患者中开展了一项ⅱa期临床试验。7例患者接受了包括环磷酰胺在内的全身化疗，并输入了剂量为0.41×107/kg~1.46×107/kg的CD20CARt细胞治疗。中位随访8个月(范围:5~27个月)时，中位PFS为6个月，1例患者持续CR27个月。CAR基因水平与疾病复发或进展呈显著负相关。输注CD20CARt细胞的过程一般耐受性良好且安全。

  CD19/CD20CARt细胞疗法

  虽然抗cd19在b细胞淋巴瘤中取得了显著的疗，但大部分患者的疾病进展部分是由于肿瘤抗丢失所致。为了克服肿瘤细胞的抗原逃逸，韩卫东团队设计了一系列靶向CD19和CD20的tancar，并证明了TanCAR7实现了有效的抗肿瘤反应。此外，他们在33例R/RNHL患者中开展了一项单组1/2a期试验，以评估TanCAR7T细胞的安全性和耐受性。28例接受输注治疗，14例发生CRS，其中1~2级占36%，3级占14%。在这项研究中，未发生3级或更高级别的CARt细胞相关性脑病综合征(CRES)。

  放疗桥接CARt细胞治疗

  放疗已被证明是R/RDLBCL的重要治疗手段，尤其是大肿块患者。10例高肿瘤负荷的R/RDLBCL患者被纳入II期临床试验。6例患者接受局部调强放疗，总剂量40Gy/20次，4周为1个周期;4例患者在CAR-t细胞输注前接受全身治疗。根据每例患者复发时的抗原表达情况(包括CD19、CD20和CD22)向所有患者输入了双靶点CARt细胞。结果显示，放疗组ORR高于化疗组(25%vs.100%，P=0.033)，CRS(100%vs.0%，P=0.0048)和神经毒性(75%vs.0%，P=0.033)较化疗组轻。该研究提示，在CARt细胞治疗之前，放疗可能是R/RDLBCL患者的较佳过渡方案。

  霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤

  CD30CARt细胞疗法

  霍奇金淋巴瘤是一种独特的b细胞恶性肿瘤，以罕见的霍奇金细胞和Reed-Sternberg细胞(HRS)恶性细胞被大量免疫细胞包围为特征。尽管近90%的HL患者将长期生存，但原发难治性疾病或初始治疗后1年内复发的患者预后较差。

  CD30是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员之一，在HRS细胞和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞上一致表达。然而，CD30在正常细胞上受限表达，使其成为经典HL的理想治疗靶。ⅰ期临床试验共纳入18例患者，其中17例为既往接受过大量治疗的复发或难治性HL患者，1例为复发性原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤(C-ALCL)患者。所有患者预处理后平均输注car-30细胞1.56×107个/kg。CART-30细胞输注后，7例患者达PR,6例患者达SD。ORR为39%，PFS为6个月。CART-30细胞输注是安全、可耐受的。与治疗相关的常见不良反应包括恶心呕吐(27.8%)和荨麻疹样皮疹(11.1%)。

  在另一项评价CD30CAR-t细胞治疗疗效和安全性的研究中，2016年9月至2018年11月共纳入9例R/RCD30+淋巴瘤患者，包括6例HL和3例ALCL。所有患者接受FC(氟达拉滨25mg/m2+环磷酰胺20mg/kg)淋巴清除方案治疗3d后，接受中位剂量1.4×107/kg(0.7~3.2×107/kg)CD30CARt细胞治疗。7例患者获得CR，中位PFS为13个月，3例CR患者长期生存超过2年。对5例经抗pd-1抗体治疗初治难治性HL患者再次输注抗pd-1抗体。1例复发患者获得CR，其余4例患者持续CR至少8个月。虽然多数不良反应轻微，但肿瘤负荷越大，CRS越重。

  未来展望与总结

  CARt细胞疗法是过继性细胞免疫疗法的一种形式，已经经过测试，可使相当一部分R/R淋巴瘤患者达到持久缓解并改善生活质量。为优化CAR-t细胞治疗的疗效和安全性，仍存在一些障碍需要解决。截至目前，通过ClinicalTrials.gov网站，中国已有超过100项CAR-t细胞治疗淋巴瘤的临床试验，包括单抗原CAR-t细胞疗法、多抗原CAR-t细胞疗法以及与其他药物联合治疗。因此，进一步优化CAR的设计、减轻不良反应以及与其他治疗方法的联合应用是进一步推广这一具有前景的治疗方法的关键。

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