孟志强教授：肝癌领域屡添新证，TACE联合靶免治疗未来可期

  我国是肝癌大国，每年肝癌新发病例和死亡病例占全球的50%左右，严重威胁我国人民生命健康。在我国，三分之二的肝癌患者确诊时已是中晚期，肝癌死亡率居高不下，位居肿瘤死亡率的第二位。在肝癌系统治疗领域，以PD-1单抗为代表的免疫疗法，正在改变中晚期肝癌诊疗格局，突破既往肝癌生存期“记录”。

  2023年1月31日，基于CARES-310研究结果，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿帕替尼(以下简称“双艾组合”)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗，是中国获批用于治疗晚期HCC一线治疗的PD-1抑制剂与TKI药物组合,为中国HCC患者增添了治疗新选择。

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  近期，CARES-310研究成果刊发于国际医学期刊《The Lancet》。值此之际，邀请复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任孟志强教授就CARES-310研究成果以及双艾组合未来如何让更多的HCC患者获益等进行分享。

  双艾组合对比索拉非尼的CARES-310研究继2022年ESMO口头报告后又重磅发布了总生存期(OS)和无疾病进展生存期(PFS)的双阳性结果，该结果也发表于《The Lancet》主刊，您如何解读这一事件?

  孟志强教授：《The Lancet》是公认的四大医学期刊之一，有着极严格的审稿原则，其原则之一为研究能否改变临床实践。自免疫治疗上市以来，围绕着免疫联合治疗的方案和研究层出不穷。鉴于免疫药物联合大分子抗血管生成药物在晚期HCC一线治疗中获得了成功，诸多专家认为小分子抗血管生成药物和免疫治疗联合亦能取得较好的疗效，但是既往免疫联合TKI药物相关研究大多折戟沉沙。

  HCC治疗领域中，针对TKI联合免疫治疗开展的研究中，CARES-310研究起步并不是早的，其能够在《The Lancet》上获得发表，非常重要的一个原因在于它填补了晚期HCC一线治疗的空白。所以双艾组合在晚期HCC一线治疗中获得了PFS和OS的双终点的成功是来之不易的，这是一项突破性的研究成果，也是一个标志性的里程碑式的进展。

  助推综合治疗，双艾组合系晚期HCC一线治疗优选方案

  您认为CARES-310的研究结果未来会对肝癌治疗领域带来怎样的影响?

  孟志强教授：自索拉非尼于2007年在中国上市， TKI类药物已在中国应用了约15年，其有效性和安全性在真实的医疗环境当中已得到了充分的检验。TKI药物和免疫治疗如何去联合，能够发挥怎样的作用?既往大多数的研究都是回顾性、单中心、小样本的探索性研究，这些研究虽已取得了不错的结果，但相较大样本国际多中心的研究，其证据等级、结果可靠性仍存在差异。

  令人遗憾的是，2022年仑伐替尼联合PD-1单抗的研究未获得成功，重创了TKI药物和免疫治疗联合应用的信心。 CARES-310研究结果显示双艾组合的中位OS为22.1个月，而索拉非尼组为15.2个月(HR=0.62[95% CI 0.49-0.80], P<0.0001 )。这一结果像一针“强心剂”，为TKI药物联合免疫治疗在晚期HCC一线治疗中的应用提供了有力的数据支持。

  此外，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的均是中国自主原研的药物，具有良好的可及性。且中国的临床医生在卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的临床疗效和并发症的处理方面大都积累了丰富的临床经验,双艾组合将是中国临床医生治疗晚期HCC十分得力的武器。CARES-310研究成果不仅仅带来了HCC系统治疗的突破，也成功奠定了小分子TKI联合免疫一线治疗晚期HCC的治疗地位。

  协同增效，综合治疗有望造福更多HCC患者

  基于CARES-310研究报告的研究结果，未来如何让更多的患者能够从双艾组合中获益?如能否结合介入治疗?在系统联合介入治疗方面，能否请您结合临床和我们做一下分享?

  孟志强教授：在过去的五、六年期间，以免疫治疗为基础的联合方案的治疗窗口，已经从晚期逐步拓展到了中期，甚至早期HCC，比如靶免联合应用于术后辅助治疗，甚至新辅助治疗。既往中期肝HCC的患者，临床往往采用以TACE为主的治疗，以及TACE联合靶免治疗。研究结果表明，HCC患者在接受TACE联合系统药物治疗以后，治疗有效率可超过50%，有些研究中治疗有效率达到了70%左右。

  TACE联合系统治疗较单纯的系统治疗不仅在有效率方面有了明显的提高，中位生存期也有显著提高。系统治疗在晚期肝癌中的治疗有效率在30%左右，中位生存期在一年半到两年的时间，而TACE联合系统治疗的有效率可超过50%，有些甚至达到70%左右，中位生存期可达两年以上的时间。今后这些治疗成果会逐步应用到更多的HCC患者中，让HCC患者能够得到更多的获益。

  未来可期，系统治疗联合TACE成研究热点

  在系统联合TACE方面，研究者们已开展了哪些研究，并取得了怎样的进展?

  孟志强教授：双艾组合联合TACE的研究已经启动了，该项研究由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头。此外，由东南大学附属中大医院滕皋军院士全国多中心的大样本回顾性研究——CHANCE001研究结果已重磅发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，该研究结果提示TACE联合靶免治疗，较单纯TACE在PFS及OS方面均具有获益趋势。CHANCE系列研究中，以双艾组合联合TACE的CHANCE2211，其研究结果在线发表于《European radiology》。

  联合治疗组的中位PFS和中位OS明显优于TACE单独治疗组(中位OS：24.1 vs 15.7个月，p=0.008;中位PFS：13.5 vs 7.7个月， p =0.003)。该研究提供了目前样本量大的双艾组合联合TACE对比TACE的真实世界数据，为肝癌治疗再添新证。随着这些研究的结果不断的呈现，临床上会有越来越多的系统治疗和局部治疗联合在一起，造福于更多的HCC患者。

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