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2023年更新——免疫治疗的神经系统并发症以及管理

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2023/7/3 21:50:45
  在过去的十年中,免疫疗法彻底改变了癌症治疗。随着其越来越多地纳入临床常规实践,免疫相关并发症也越来越频繁。准确的诊断和治疗至关重要,目的是降低患者的发病率。本文旨在讨论2023年与使用免疫检查点抑制剂、过继性t细胞疗法和t细胞重定向疗法相关的神经系统并发症的各种临床表现、诊断、治疗和预后。小编还概述了与这些药物临床使用相关的新建议。

  免疫治疗与其神经毒性

  与传统化疗相比,癌症免疫治疗提高了患者的生存率,且安全性更好,因此导致了癌症治疗模式的转变。自第一种免疫检查点抑制剂(ICI)伊匹木单抗(ipilimumab)于2010年获批以来,已有更多药物被引入标准肿瘤治疗。近年来,包括过继性细胞疗法在内的其他形式的免疫治疗也进入了临床领域。

  这些治疗进展伴随着新的治疗相关毒性。尤其是神经系统毒性,由于其潜在的显著发病率而受到了极大的关注。随着临床试验中越来越多的免疫疗法和标准肿瘤治疗,肿瘤科医师、神经科医师和参与这些患者治疗的人员在临床上熟练掌握这些情况变得越来越重要。

  与免疫检查点抑制剂相关的神经毒性

  中枢神经系统并发症

  脑炎

  在一项药物警戒研究中,接受ICI治疗的患者发生脑炎的估计比例为0.86%。ici相关脑炎的临床表型常无特异性。临床上,大多数患者表现为精神状态改变,约30%的患者有癫痫发作。预后一般较好,但与细胞内自身抗体阳性相关的ici相关脑炎患者亚组的预后较差。

  脑膜炎

  可与前文所述的相关脑炎一起发生,也可单独发生。在后者中,患者通常没有提示中枢神经系统实质受累的明显精神状态改变或局灶性神经系统体征,除非有相关的颅内高压。据估计,在接受ici治疗的患者中,有0.38%发生了这种情况。然而,考虑到接受ici治疗的患者头痛的频率,应考虑更频繁的低度无菌性脑膜炎的可能性。临床上,其症状与其他原因引起的感染性和非感染性脑膜炎相似,主要表现为发热、头痛、颈部疼痛以及恶心或呕吐。症状平均在2个周期后出现,但可能在14个周期后出现。

  垂体炎

  垂体炎的分类多种多样,垂体炎通常被归类为内分泌irAE,而不是神经系统irAE。然而,由于其临床表现与其他神经系统irAEs有重叠,因此需要神经科医师注意其体征和症状。据估计,接受ICI治疗的患者中有1.79%发生了垂体炎,其风险几乎是未接受ICI治疗的患者的300倍,发生于药物开始治疗后的中位时间为2.3个月。这种风险主要是由CTLA-4抑制剂而非PD-1抑制剂驱动的。

  CNS

  脱髓鞘脱髓鞘疾病是ICI治疗相对少见的并发症,在药物警戒数据库分析中未检测到显著信号。ICI治疗与新发脱髓鞘疾病(如RIS、MS或急性播散性脑脊髓炎(ADEM))和已知多发性硬化的复发相关。临床表现具有异质性,神经影像学表现无特异性。脑脊液通常是炎症性的,大约60%的病例寡克隆带阳性。与ici相关的脱髓鞘事件通常是单相的,大多数患者通过治疗可部分或完全缓解症状。但对糖皮质激素治疗反应不佳的肿块型病变可发生在。有趣的是,已知有MS病史的患者可能有更严重的病程,在一项分析中,9例患者中有4例出现不良结局(残疾或死亡)。

  视神经炎

  视神经炎可单独发生,也可与其他部位的CNS脱髓鞘同时发生。它通常是双侧的、无痛的(与成人的经典视神经炎不同),并常伴有视盘水肿。视力恢复通常较好,全身使用类固醇后可部分或完全恢复。

  周围神经病变

  一项包括920例接受ICI治疗的患者的研究估计周围神经病变的总发生率为1.2%。已有多种表型的报道,包括孤立性多发性神经根病、炎性多发性神经根神经病(AIDP、CIDP)、颅神经病变、小纤维神经病、长度依赖性多发性神经病、多发性单神经炎和神经痛性肌萎缩。其中,常见的表现是急性多发性神经根神经病。临床表现与特发性相似,但之前的感染前驱症状不常见。颅神经病变常累及面神经,通常与MRI上的异常钆强化相关。动眼神经、外展神经、三叉神经、前庭耳蜗神经和舌咽神经受累也有报道。大多数患者在糖皮质激素治疗和停止免疫检查点抑制剂治疗后可实现临床完全康复。

  重症肌无力

  重症肌无力ici相关的重症肌无力(MG)经常与肌炎重叠。它通常发生于无MG病史的患者,但也有ICI治疗引起MG加重的病例报道。

  电诊断参数与特发性MG相似,常伴发肌病。目前建议对AChR抗体进行常规筛查,从而促使在ICI治疗期间对血清阳性患者进行更密切的神经系统监测,但这种方法的相对成本效益尚不明确。目前,我们建议对有提示神经肌肉接头障碍症状的患者进行警惕筛查和评估,并建议对这一人群采取较低的密切监测或住院阈值。

  肌炎

  肌炎是常见的神经系统irAE,占所有病例的32%。通常在ICI给药后的中位5-6周发生。临床表现多样,从症状轻微的高肌酸激酶血症到严重的肌无力和横纹肌溶解。肌无力的模式通常为肢带型,常因原发性肌炎或合并MG而累及颈肌、延髓肌或呼吸肌。大多数病例有全身肌病的临床或临床旁证据。建议对伴有重复神经刺激的MG进行评估。电诊断检查可用于针对适合活检的特定肌肉。此外,所有患者均应接受血清肌钙蛋白测定、心电图和超声心动图检查,以筛查心肌炎。在这种情况下,心脏MRI比超声心动图更敏感,如果超声心动图阴性,应继续进行。

  ici相关神经毒性的临床方案

  充分了解病史

  在接受免疫治疗的患者中,并发癌症使他们容易受到可影响神经系统的多种病变的影响。准确的癌症治疗史(包括化疗、放疗或手术干预)至关重要。还必须阐明免疫治疗的类型、药物起始和症状发生之间的时间关系以及末次给药,因为临床表现可能因所用药物而异。

  严格完善检查

  建议由有经验的神经科医师进行神经系统评估,以便准确定位和描述临床症状。应特别注意与特发性irae相比,神经系统irae的独特特征,例如在接受ici的患者中经常合并MG和肌炎(以及在这一人群中并发心肌炎的额外风险)。在开始免疫治疗之前,还应对有已知神经系统疾病的任何患者进行基线神经系统检查。还应进行全面的全身检查,以寻找其他非神经系统irae的体征。

  多个并发综合征的评估

  由于同一患者可能发生多个irae,因此应考虑并发多个综合征,但应根据临床表现进行检查。有CNS症状的患者通常需要进行MRI(有或无对比剂)和腰椎穿刺,并评估细胞计数、蛋白质、葡萄糖等。推荐使用高质量的检测方法进行脑脊液和血清副肿瘤自身抗体检测,特别是当临床表现类似于中或高危PNS时。建议对疑似癫痫发作或脑病的患者进行EEG检查。对神经肌肉疾病患者应进行神经传导检查和肌电图检查。对于多发性神经病变,应通过检查血红蛋白A1C、维生素B12、TSH、HIV、梅毒和蛋白电泳来寻找其他原因。建议进行脊柱MRI检查,以寻找肿块病变或脊髓或神经根异常强化。

  按照严重程度进行干预

  疑似神经系统irae的治疗应从保留ICI开始,直至确诊。症状通常根据严重程度进行分级。轻度症状(如症状轻微的无菌性脑膜炎或周围神经病变)通常可通过暂时停药并进行临床监测以缓解症状。由于ICI引起的脱髓鞘事件大多数为单期,因此对于有脱髓鞘病变神经影像学证据的无症状患者,继续免疫治疗可能是合理的,如果出现任何恶化,则及时停药。

  对于中度症状(2级),建议口服泼尼松(0.5~1mg/kg)3-4周,然后缓慢减量,mg、AIDP或脑炎除外,应立即开始静脉注射甲基泼尼松龙。此外,考虑到病情迅速下降和呼吸系统损害的风险,所有AIDP或MG患者,无论严重程度如何,都应启动IVIG或血浆置换。重度神经系统irAEs(3~4级)也应给予甲泼尼龙静脉给药,随后口服类固醇减量。如果IV类固醇治疗无改善,则急性期应考虑IVIG或血浆置换。对于副肿瘤抗体阳性的脑炎,建议长期免疫抑制。关于重新开始ICI治疗的决策通常涉及在个体患者的癌症、神经系统综合征、持续的神经系统症状和治疗目标的背景下,再挑战的相对风险和获益的讨论。

  结论与未来展望

  随着肿瘤免疫治疗适应证的扩大,识别潜在的irAEs对于准确诊断和管理患者至关重要。临床表现具有异质性,但有几种不同的神经系统irae临床模式,且随着时间的推移而变得更加明显。提高对ICANS的认识和降低CRS严重程度的治疗措施,有望提高免疫效应治疗的安全性。然而,对于罕见的激素无反应性ICANS病例,需要开发治疗模式。

  虽然本文关注的是与肿瘤免疫疗法相关的不良事件,但在许多癌症类型中,这些新的免疫疗法提供了良好的生存获益。因此,我们预计免疫疗法的适应证将继续增长,这强调了神经科医师、肿瘤科医师和整个医学界意识到这些重要的潜在并发症的重要性。

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