疗效明显！抗体药物偶联物成为肿瘤靶向治疗的新选择！

抗体偶联药物在胃癌治疗中应用进展

根据最新流行病学统计2020年，在中国大约有 47.8万新增胃癌病例以及大约37.3万死亡病例，新增和死亡胃癌患者总数居世界第一。尽管靶向及免疫治疗等多种治疗方式延长了胃癌患者的总生存期，但由于胃癌的高度异质性以及转移复发率极高，目前胃癌的临床治疗效果仍不尽人意。

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs） 是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒类药物连接而成的抗肿瘤药物，兼具单抗药物高度的靶向性和小分子化疗药物强大的杀伤力，因此疗效更好、副作用更小，是癌症治疗的热门领域。

ADCs的结构组成包括三部分：与肿瘤表面靶抗原特异性结合的单克隆抗体、有效的细胞毒类药物（又称小分子毒素）以及稳定的化学连接子。ADC 药物注射给药后，血液循环中的ADC识别并结合肿瘤细胞表面靶抗原，ADC-抗原复合物通过内吞作用进入细胞，并进一步被溶酶体降解，从而释放小分子毒素，作用于DNA或微管蛋白，从而发挥效应导致细胞死亡。

目前，用于胃癌治疗的ADCs靶点主要包括人表皮生长因子受体2（HER2）、人类滋养层细胞表面抗原2（Trop2）和Claudin 18.2等。

01 DS-8201/T-DXd

DESTINY-Gastric01是一项多中心、开放标签Ⅱ期临床研究，研究纳入了187名HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者，按 2∶1随机分为2组。DS-8201组（6.4 mg/kg，Q3w， 125/187） 和化疗组 （55人使用伊立替康，7 人使用紫杉醇，62/187）。

结果显示：DS-8201和化疗组的 ORR 51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%。

两组的mOS 分别为12.5 个月和 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险。

两组的mPFS分别为5.6个月和3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31-0.71]，降低了53%的进展风险，具有统计学意义。

安全性方面，3级或以上最常见的不良事件是中性粒细胞计数下降（DS-8201 组 51% vs 化 疗 组 24%）、 贫 血 （DS-8201 组 38% vs 化疗组 23%） 和白细胞计数下降（DS-8201组21% vs 化疗组11%）。12名患者出现ADC 相关性间质性肺病或肺炎 （1-2级 9/12，3-4级2/12，死亡1例）。

基于该研究中的突破性获益，2020年5月美国FDA授予DS-8201突破性疗法认定；2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准DS-8201用于HER2阳性不可切除晚期或复发性胃癌患者的治疗（三线及以上）；2021年1月，美国食品药品管理局（FDA）批准DS-8201用于既往接受过曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的治疗（二线及以上）。

DESTINY-Gastric02研究是另一项开放标签、单臂Ⅱ期研究。研究共纳入79例一线含曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌的患者，旨在评估DS-8201二线单药治疗在西方人群的疗效和安全性。主要研究终点为独立中心审查委员会（ICR）评估的ORR，次要研 究终点包括ICR评 估的无进展生存期（PFS）、OS、缓解持续时间（DoR）、安全性等。

结果显示，截至2021年4月9日，中位随访时间为5.9个月， ORR为38%，mDoR为8.1个月， DCR为81%，mPFS为5.5个月。

2022年ESMO大会中更新的研究数据显示，截至2021年8月，中位随访时间10.2个月， ORR为41.8%，其中5.1%的患者达到CR，36.7%达到PR，39.2%的患者为SD。DCR为81.0%，mDoR为8.1个月，mOS为12.1个月，mPFS为5.6个月。

在安全性方面，中位治疗持续时间为4.3个月。任意级别药物相关不良发生率为94.9%，3级及以上的级药物相关不良反应发生率为30.4%。最常见的不良反应为恶心67.1%、呕吐44.3%和疲劳41.8%。药物相关的间质性肺病/肺炎（ILD）的发生率为10.1%（8/79），其中有6例（7.6%）患者是1-2级，2例（2.5%）患者是5级。确定的药物相关ILD的中位发生时间为80.5天，中位持续时间为36天，结果表明：DS-8201二线治疗HER2阳性晚期胃癌在西方人群中持续获益，并且不良反应可耐受。

DESTINY-Gastric 04研究是正在进行的全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，纳入亚洲（包括中国）、欧洲和南美洲多个临床中心的HER2阳性胃癌患者，头对头比较DS-8201单药与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）疗效与安全性，期待其研究结果公布，为HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗提供更好的选择。

正在进行的DESTINY-Gastric06研究是DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接试验，纳入中国HER2过表达（IHC3+或IHC2+）晚期胃癌患者，旨在验证DS-8201在三线及以上治疗的疗效及安全性，期待研究数据的公布，提高DS-8201在中国患者的可及性。

02维迪西妥单抗（RC48）     

C008研究是一项针对HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者有效性和安全性的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，共纳入127例既往接受过≥2线治疗的HER2过表达（包括ICH3+或IHC2+）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，给予维迪西妥单抗2.5 mg/kg Q2W治疗，主要终点为以独立评审委员会（IRC）评价的客观缓解率ORR。

结果显示：维迪西妥单抗治疗后ORR为24.4%， DCR为41.7%，mPFS达4.1个月，mOS为7.6个月。

不良反应方面：最常见 3级及以上不良反应事件主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少贫血。基于Ⅱ期临床研究结果，NMPA附条件批准维迪西妥单抗用于至少接受过2种系统化疗、HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的治疗。同时该药物也被纳入2022版《CSCO胃癌诊疗指南》推荐。此外，一项随机、多中心、开放标签Ⅲ期临床（NCT04714190）正在进行中，以确认维迪西妥单抗与标准疗法对于延长HER2阳性晚期胃癌患者。

03 ARX788

ARX788是一种国产靶向HER2的ADC药物，在一项关于该药物的多中心、剂量递增的Ⅰ期临床实验中纳入30名晚期胃腺癌患者，其中27名患者（90%）既往接受了基于曲妥珠单抗治疗方案，12名患者（40%）接受了2线或2线以上治疗。接受ARX788治疗受试者中9名接受剂量为1.3 mg/kg，14名接受剂量为1.5 mg/kg，7名接受剂量为1.7 mg/kg。

结果显示：12例 （12/27，44.4%）患者最佳疗效为PR，4例（4/27，14.8%）为SD，总的 ORR 为 44.4%，DCR为 59.3%；其中 1.7 mg/kg Q3W 剂量组的 ORR 为 42.9%，mDCR为85.7%；mPFS为4.1个月，mOS为 10.7个月。

安全性方面，绝大多数不良事件为1～2级，3例患者发生与研究药物相关的3级及以上不良事件，2例受试者发生与研究药物相关的严重不良事件。最常见的不良事件包括干眼症 （50%）、谷草转氨酶（AST） 升高 （33.3%） 和血小板下降 （33.3%）。

基于上述研究结果，ARX788于2021年3月被美国FDA批准为治疗HER2阳性胃癌的孤儿药资格。目前正在开展全球的随机对照、开放的II/III期研究，旨在评估ARX788作为二线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者的有效性。

04其他

虽然目前有多款 Trop2 ADCs 获批临床，但主要集中在三阴性乳腺癌、尿路上皮癌和肺癌等适应症，胃癌领域进展缓慢；针对Claudin18.2靶向ADCs大多处于早期临床研究阶段；其他靶点包括 CEACAM-5、Mesothelin （间皮素）、SLC44A4、GCC、AG7、CanAg、LGR5 以及CEA 等，大部分都处于临床早期研究，未披露临床疗效数据。

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