EGFR-TKI耐药后发生HER2、RET、BRAF V600E等罕见靶点突变，该如何应对？

  肺癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一，2020年全球肺癌新发病例数为220万，死亡病例数为180万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌患者的85%，而EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，存在于约一半的亚洲患者中[2]。近年来，随着分子生物学的发展和靶向药物的研发，临床上已经有多款EGFR-TKI获批上市，为EGFR突变NSCLC患者带来了长期生存的希望。然而，EGFR突变NSCLC患者最终都难以避免地会对EGFR-TKI产生耐药。HER2突变、RET融合等多种罕见靶点突变在EGFR-TKI耐药中起着怎样的作用？该如何应对？本文将对此进行整理，以飨读者。

  EGFR-TKI耐药后应再次活检，

  评估耐药机制

  EGFR-TKI的耐药机制已经基本明确，主要包括EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药。EGFR依赖性耐药主要发生在一/二代EGFR-TKI耐药的患者中，典型代表就是T790M突变，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为约50%[3]。非EGFR依赖性耐药主要包括旁路激活和组织学转化耐药。在旁路激活中，HER2变异、BRAF突变等罕见靶点突变都是重要的耐药机制[3]。

  目前国内外指南一致推荐，EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗进展后进行再次获益，以明确耐药机制，从而为后续精准治疗提供指导。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》指出，对于一/二代EGFR-TKI耐药患者，优先推荐进行T790M检测[即时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）或二代测序（NGS）]，也可同时与其他耐药机制进行检测或T790M检测阴性后用NGS进行其他耐药机制的检测；对于三代EGFR-TKI耐药患者，推荐进行NGS检测耐药机制[4]。

  EGFR-TKI耐药后罕见靶点突变，

  该如何应对？

  如何破解EGFR-TKI耐药，一直是临床上关注的热点。对于一/二代EGFR-TKI耐药后T790M突变，已经有多项研究表明，三代EGFR-TKI可以克服耐药，延长患者的生存时间。针对罕见靶点突变所导致的EGFR-TKI耐药，临床上也进行了诸多探索。

  1.HER2变异

  HER2变异是EGFR-TKI的一种旁路激活耐药机制，包括HER2扩增和HER2突变。HER2扩增在一代EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼）一线治疗耐药后更为常见，发生率约10%[3]。

  在FLAURA研究中一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，HER2扩增/突变占3%，其中2%的患者发生HER2扩增，1%的患者发生HER2突变[5]；二线使用奥希替尼的AURA3研究中，对73例耐药患者的基因检测分析显示，HER2扩增占5%[6]。

  关于EGFR-TKI耐药后HER2扩增/突变的晚期NSCLC治疗，诸多研究正在探索中，且抗HER2单抗、TKI类药物及抗体偶联药物（ADC）等已显示出较好的应用前景。值得一提的是，Trastuzumabderuxtecan（T-DXd）已于2022年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首个获批用于HER2突变NSCLC的治疗药物。

  T-DXd是一种ADC类药物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的II期DESTINY-Lung02研究中期分析结果显示，对于既往全身治疗后疾病进展的不可切除或转移性HER2突变的非鳞状NSCLC患者，T-DXd5.4mg/kg治疗的客观缓解率（ORR）为57.7%，中位缓解持续时间（DoR）为8.7个月[7]。

  2.RET融合

  奥希替尼耐药患者中，RET融合的发生率约为1%[6]。目前获得国家药品监督管理局（NMPA）批准的RET-TKI包括普拉替尼和塞普替尼。

  在2022年ESMO大会上公布的I/II期ARROW研究最新结果显示，普拉提尼治疗晚期RET融合阳性晚期NSCLC，在疗效人群中，初治患者中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月；初治患者中位总生存期（OS）尚未达到，经治患者中位OS为44.3个月[8]。

  塞普替尼在国内获批是基于全球LIBRETTO-001研究数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的LIBRETTO-001研究数据显示，RET融合阳性NSCLC患者接受塞普替尼治疗，接受过含铂化疗患者的ORR为61.1%，中位DoR为28.6个月，中位PFS为24.9个月；初治患者的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月，中位PFS为22个月[9]。此外，LIBRETTO-321研究中国人群数据显示，在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%[10]。

  对于EGFR-TKI耐药后RET融合阳性的NSCLC患者，EGFR-TKI和RET-TKI联合治疗已展现出一定的抗肿瘤活性。一项研究对10例接受奥希替尼+塞尔帕替尼治疗的EGFR-TKI耐药后RET融合阳性NSCLC患者分析显示，ORR达到50%，均为部分缓解（PR），中位DoR达11个月[11]。

  3.BRAFV600E突变

  FLAURA及AURA3研究的耐药机制分析显示，奥希替尼一线治疗耐药患者中，BRAFV600E突变的发生率约为3%；奥希替尼二线治疗耐药患者中，BRAFV600E突变的发生率约为4%[5,6]。目前NMPA已经批准达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于BRAFV600突变阳性转移性NSCLC患者。达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAFV600E突变阳性转移性NSCLC的注册临床研究结果显示，独立评审委员会（IRC）和研究者评估的ORR均为75%[12]。虽然有临床前研究及病例报告显示，BRAF抑制剂联合奥希替尼可以破解BRAF突变导致的耐药，但仍需更多探索进一步证实。

  总之，HER2变异、RET融合、BRAFV600E突变等是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制，目前临床上已经有多种治疗模式显示出了良好的抗肿瘤活性，有望破解耐药。未来期待更多新策略、新方案的研发，为破解EGFR-TKI耐药再添助力！

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